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糖尿病动物模型及研究进展  

2015-12-16 10:28:04|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西生物医药根据客户的需求提供各种有效的内分泌疾病模型和代谢性疾病动物模型,用来检测药物的有效性。常规的内分泌疾病及代谢性疾病有:糖尿病、肥胖、血脂异常等,通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。(联系我们:www.medicilon.com.cn 邮箱:marketing@medicilon.com.cn

【摘要】 糖尿病是一种常见的具有遗传倾向的葡萄糖代谢和内分泌障碍 ,是由于绝对性或相对性胰岛素分泌 不足引起的 ,近半个世纪来 ,糖尿病患病率和死亡率有明显上升趋势 ,在我国已成为继心血管疾病、肿瘤之后列第 三位的常见病、多发病和慢性非传染性疾病。本文就各种类型的糖尿病动物模型进行了综述。 【关键词】 糖尿病 ; 模型 , 动物 ; 基因打靶技术 1 实验性糖尿病动物模型   实验性糖尿病动物模型 ( experimental diabetes animal model) 是指通过物理、生物、化学等致病因素 人工诱发出的具有糖尿病特征的动物模型。具有耗 时短 ,方法简便 ,易于掌握 ,重复性好的特点 ,短期内 可诱导出大量模型。 111  胰腺切除法 是最早的糖尿病动物模型复制方法。1890 , Mehring Minkowski 报道 ,在切除狗胰腺后 ,出现多 尿 ,多饮 ,多食和严重的糖尿现象1 。一般选用较大 的实验动物 ,如狗和家兔等 ,其次用大鼠。全部切除 胰腺 ,可制成无胰性糖尿病动物模型 ,需补充外源性 胰酶。如果希望动物保持良好的健康状况 ,需保留 部分胰腺组织。 112  化学药物特异性破坏胰岛β细胞 11211  链脲佐菌素 (streptozotocin ,STZ) :STZ 通过自 由基损伤β细胞 ,使β细胞功能受损 ,胰岛素合成减 ,引发糖尿病2 。同一种系中 STZ 致细胞损伤程 度取决于 STZ 的量 ,低剂量诱导β细胞 INS - 1 ,高剂量致β细胞坏死3 。一次性大剂量注射 STZ(大鼠 6080 mgΠkg ,iv ip ,小鼠 100200 mgΠ kg ,iv ip ,临用前溶于 011 mol/ L 柠檬酸缓冲液中) 可致β细胞坏死而无胰岛炎 ,制成无炎性 型糖尿 病模型。注射 72 h ,血糖可稳定升高 ,动物有三 多症 ( , , 尿) 。预 1111 mmo l/ L以上即可选用。小鼠多次小剂量注射 (40 mgΠkg ,连续 5 d) ,可引发胰岛炎 ,制成免疫 糖尿病模型 ,STZ 可能通过细胞介导的自身免疫反应起 作用4 。作用强度与性别有关 ,雄性鼠更敏感5 Anastasi 等用 LD (low2dose )2STZ 模型评价了胰岛素对糖尿病的预防作用6 8 周龄的 SD 大鼠高热量喂养 2 个月后给予小 剂量的 STZ(15 mgΠkg ,iv) 可建立具有外周胰岛素抵 抗和胰岛功能轻度受损的糖尿病动物模型 ,与人 2 型糖尿病的发生、发展过程相似 , STZ 用量小 , 少了对其他组织的损害7 11212  四氧嘧啶 (alloxan) 2 :四氧嘧啶产生超氧自 由基而破坏β细胞 ,导致胰岛素合成减少 ,胰岛素缺 乏。其作用可能与干扰锌的代谢有关。豚鼠具有抗 药性。四氧嘧啶引起的血糖反应分三个时相 ,开始 血糖升高 ,持续约 2 h ,继而因β细胞残存的胰岛素 释放引起低血糖约 6 h ,12 h 后开始持久的高血糖。 动物禁食对四氧嘧啶诱发高血糖较为敏感。给药剂 量依动物及给药途径不同而异 (均需临用前配) , 150200 mgΠkg (ip) ,4060 mgΠkg (iv) ;小鼠 200 mgΠkg(ip) ,85100 mgΠkg(iv) 两种方法相比 ,STZ 优于四氧嘧啶8 ,因其造模 稳定 ,快速 ,种属选择性不强 (豚鼠只能用 STZ ) ,复制前不需禁食 ,组织毒性相对较小等。不足 之处是价格较四氧嘧啶贵。 113  手术及药物联合制作糖尿病模型9 通过手术切除实验动物较易切除的胰腺钩突及 体尾部 ,然后局部或全身应用胰腺β细胞毒性药物 , 以破坏残留胰腺的β细胞 ,使其丧失功能 ,造成实验 动物体内胰岛素缺乏 ,从而诱发实验动物出现糖尿 病的临床症象。克服了全胰切除所致的严重创伤和 胰腺外分泌障碍的缺点 ,也避免了大剂量应用胰腺 β细胞毒性剂给其他组织器官带来的严重损伤。 114  病毒诱导方法 柯萨奇病毒 (Coxsackie virus) 多感染儿童 ,主要 经肠道传播 ,引发胰腺炎 ,导致淋巴细胞浸润 β, 胞坏死 ,可使新生的小白鼠、田鼠等致病 ,对成年鼠 不致病10 选用 DBAΠ2 雌性小鼠 ,皮下接种脑炎、心肌炎 病毒 M 型变异株 ,47 d 后出现明显的高血糖 , 有血中及胰腺中胰岛素含量降低。其高血糖为特发 ,伴有明显低胰岛素血症。在某些小鼠中可自然 缓解 , 但糖耐量异常及高血糖在恢复期中仍将 存在8 2 自发性糖尿病动物模型   自发性动物模型 (spontaneous diabetes animal model) 是动物自然发生的疾病 ,与人类某种疾病有 相似之处 ,或通过遗传育种培养而保留下来的疾病 动物。 211 KK小鼠 是日本学者培育的一种轻度肥胖型 2 型糖尿病 动物。后与 C 57BL/ 6J 小鼠杂交 ,并进行近亲繁殖 , Toronto2(T2kk) 小鼠2 。将黄色肥胖基因 ( A y ) 转至 KK小鼠 , KK2A y , KK小鼠相比 ,有明显 的肥胖和糖尿病症状。从 5 周龄起 ,血糖、血循环中 的胰岛素水平以及 HbA1c水平逐步升高。β细胞有 脱颗粒和糖原浸润 ,随后出现胰岛肥大和中心气泡。 肝脂肪化和脂肪组织增多。脂肪组织的胰岛素敏感 性降低比 KK小鼠明显 ,且到 16 周龄时完全丧失。 肾脏病变发生早 ,发展迅速 ,肾小球基底膜增厚。用 KK2A y 鼠可评价抗糖尿病药物的胰腺外作用1 212 NOD 小鼠 NOD 小鼠(nonobese diabetes mouse) JCL —ICR 品系小鼠衍生的 CTS(白内障易感亚系) 糖尿病小鼠 近亲杂交而来1 ,其发病多突然 ,表现明显多饮、多 尿、消瘦 ,血糖显著升高 ,不用胰岛素治疗 ,动物存活 不了一个月 ,通常死于酮血症。NOD 小鼠是自发性 自身免疫 I 型糖尿病的一个很好的模型 ,是由 T2 (包括 CD4 CD8 细胞) 介导的 ,其发展受控于一 系列 T细胞的调节11 β细胞损伤继发于自身免疫 过程 ,引起低胰岛素血症12 。免疫调节剂 ,可溶性 白介素21 受体 ,可溶性 TNF 受体 p55 ,高果糖饮食等 可预防 NOD 小鼠糖尿病发作13 - 16 NOD 小鼠的糖 尿病发病率与性别有关 ,雌性鼠发病率显著高于雄 性鼠 ,且发病早17 213 obΠob 小鼠 2 糖尿病动物模型 ,属常染色体隐性遗传。 纯合体动物表现为肥胖 ,高血糖及高胰岛素血症。 症状的轻重取决于遗传背景 , obΠob 小鼠 (obese mouse) C57BLΠKsJ 交配的子代症状严重 , obΠob C57BL/ 6J 交配的子代症状则较轻 ,后者是杂合 3 obΠob 小鼠 leptin (ob 基因产物) 缺乏 ,引起肝 脂肪生成和肝糖原异生 ,高血糖又刺激胰岛素分泌 , 引起胰岛素抵抗的恶性循环18 。糖尿病 obΠob 小鼠 PPARγ2 表达水平升高与胰岛素抵抗有关 ,可能 作为一种补偿机制 ,试图保持胰岛素的敏感性19 口服雌酮硫酸盐(estrone sulfate) 可降低obΠob 小鼠肝 葡萄糖262磷酸酶的活性和酶蛋白的水平 ,从而使血 糖正常20 214 dbΠdb 小鼠 dbΠdb 小鼠(diabetes mouse) C57BLΠKsJ 近亲交配株常染色体隐性遗传衍化而来 , 2 型糖尿病模 型。动物在一个月时开始贪食及发胖 ,继而产生高 血糖、高血胰岛素 ,胰高血糖素也升高。一般在 10 个月内死亡3 。糖尿病小鼠 (C57BLΠ6J dbΠdb) 发生 严重的糖尿病症状 ,类似 C57BLΠKsJ obΠob 小鼠 , 早发的高胰岛素血症 ,体重下降和早死。dbΠdb 鼠与 obΠob 小鼠不同 ,可发生明显的肾病2 215 NSY 小鼠21 NSY(Nagoya2Shibata2Yasuda) 小鼠是一近交系发性糖尿病模型 ,是从远交 JCL : ICR 小鼠中选择糖 耐量异常株培育而成的。其糖尿病发生具有年龄依 赖性。24 周龄时胰岛素分泌功能严重受损 ,48 周的 累积发病率雄性为 98 % ,雌性为 31 %。此鼠在任何 年龄阶段都不表现严重肥胖和显著的高胰岛素血 ,胰岛也无肿大或炎性变化。胰岛β细胞分泌胰 岛素功能受损和胰岛素抵抗可能是 NSY小鼠发生 NIDDM 的机制 ,与人的 NIDDM 发病机理相似。 216 BB糖尿病大鼠 是从 Wistar 大鼠中筛选出来的一种自发性 , 传性 1 糖尿病动物模型。其发病和自身免疫性毁 坏胰腺β细胞引发胰腺炎及胰岛素缺乏有关。大鼠 糖尿病发作是突然的 ,大约在 60120 日龄时发病 , 数天后 ,糖尿病动物出现严重的高血糖 ,低胰岛素和 酮血症2 。免疫抑制剂22 ,将新生鼠胸腺切除3 可预防糖尿病的发生 ,说明自身免疫参与发病。 217 Zucker faΠfa 大鼠 是典型的高胰岛素血症肥胖模型。隐性基因名称为fa ,动物有轻度糖耐量异常 ,高胰岛素血症和外 周胰岛素抵抗 ,无酮症表现 ,类似人的非胰岛素依赖 型糖尿病 ,血糖正常或轻度升高2 ,3 。用 Zucker 尿病肥胖大鼠证明胰岛素敏感性与IMCL (intramyo2 cellular lipid) 含量负相关23 Hua2Qiong Shen 等用 Zucker 肥胖大鼠研究了类葡萄糖多肽对胰岛素分泌 的促进作用24 218 LEW. 1AR1Πztm2iddm 大鼠25 Lewis 大鼠 MHC 单倍型自发突变株 ,自发性 自身免疫 1 型糖尿病动物模型。58 d 左右发病 ,发病率为20% ,性别不影响发病率。特点是高血糖、 糖尿、酮尿和多尿。胰岛被炎性细胞(B 淋巴细胞 ,T淋巴细胞 ,巨噬细胞 ,NK细胞) 浸润。发生胰腺炎的 部位β细胞迅速调亡。 219 EDS 群体26 EDS群体 (early2onset diabetes in suncus) musk shrew 中具有高自发性糖尿病发病率的一个群体 ,与其他非肥胖 NIDDM 啮齿类糖尿病模型相比 ,显著特点是早发性严重高血糖和糖耐量异常。糖尿病个体表现为糖尿 ,多尿 ,高血糖 ,糖耐量异常和胰岛素分泌减少 ,敏感性下降。3 月龄前发病 ,累计发病率雄性为6411 % ,雌性 2718 % ,3 月龄后不再升高。糖尿 病个体生长不受影响 ,也无肥胖。胰岛无肿大及炎 性细胞浸润。 其他的自发性糖尿病动物模型还有中国地鼠 (Chinese hamster) ,嗜沙肥鼠 (Psammomys obesus , PO) 等。

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