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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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芳香二脒类化合物合成及抑菌活性的初步研究  

2015-12-30 15:04:04|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西作为全球化学服务领域的领导者,我们有一支强大的分析化学团队支持合成化学服务。我们致力于通过多产,快速,解决问题和积极沟通为顾客提供最高质量和最大价值的产品和服务。我们的团队受过极好的专业训练,与客户保持密切联系和互动,及时沟通保证项目顺利进行,并一致努力去实现客户指定的项目目标。在FTE的服务模式中,我们为客户的目标分子设计合成路线,并按时按质按量完成化合物的合成并交付。这些化合物包括对照化合物、代谢物、试剂、中间体、分子片段和杂质等。

(联系我们:marketing@medicilon.com.cn  www.medicilon.com.cn

[摘要]42氰基苯酚与Α,Ξ2二溴烷烃为原料,合成了15个芳香二脒类化合物A2A6,B2B6C2C6, 其结构均经1H2NMRMS确定。初步杀菌试验结果表明,各化合物在质量浓度为10mg?L,对番茄灰霉病菌 (Botrytiscinerea)、白菜黑斑病菌(Alternariabrassicae)和苹果干腐病菌(Botryosphaeriadothidea)等具有较高生物 活性,特别是对番茄灰霉病菌,10mg?L质量浓度下有8个化合物对其抑制率超过90% [关键词]戊烷脒;芳香二脒;杀菌活性 脒类化合物在农药、医药上有很广泛的用途。早在1930,芳香二脒类化合物就已经被证实是一种 治疗原虫疾病的有效药剂,并应用于临床。临床试验 证明,芳香二脒类化合物对早期非洲锥形虫症和利 什曼原虫症有一定的治疗作用。芳香二脒类化合物不仅具有抗原虫活性,而且表现出杀虫及抗细菌、真菌、病毒和肿瘤的活性。鉴于其良好的生物活性,芳香二脒类化合物一直是国外研究的热点。 西北农林科技大学无公害农药研究服务中心自 2000年以来,一直在研究此类化合物的农用活性, 初步研究结果表明,该类化合物对多种植物病原 菌具有独特的预防和治疗作用,特别是对由灰霉病 (Botrytis)引起的蔬菜、果树等经济作物上的病 ,具有显著的防治效果。为了寻找具有更高杀菌活 性的化合物,笔者合成了15个芳香二脒类化合物, 并对其抑菌活性进行了初步研究,现将研究结果报 道如下。 1化学合成试验 1.1仪器与试剂 X26型数字熔点仪(未校正);FAB快原子轰击 质谱仪;BruckerAM2400超导核磁共振仪( DMSO2d6为溶剂,TMS为内标);其他试剂均为 AR,使用前未进行 任何处理。 三类目标化合物中,n分别为26,对应化 合物分别为A2A6,B2B6C2C6。其合成路线 如图1所示。 1.2中间体的制备 1.2.1化合物(1)在配有磁力搅拌、温度计、恒压 滴液漏斗和回流冷凝管的500mL三口瓶中,依次 向其中加入17.7g(0.42mol)氢氧化钠和178mL ,搅拌使其完全溶解后,冷却至室温;滴加含51.0 g(0.42mol)42氰基苯酚的乙醇溶液200mL,控制 滴加速度,使反应温度保持在2530;滴加完毕 后缓慢升温,回流2h,冷却至室温;滴加44.6g (0.20mol)1,52二溴戊烷,回流45h。冰浴冷却至 0,搅拌23h,抽滤,得白色固体,收率82%, m.p.129.3130.2(文献值:收率77%,m.p. 130)。用对应的二溴烷烃代替1,52二溴戊烷, 合成其余中间体。 1.2.2化合物(2)参考文献的方法进行合 ,收率75%,m.p.249.2250.4(文献值: 72%,m.p.250) 1.3目标化合物(An,BnCn)的制备 在配有磁力搅拌、导气管、温度计和回流冷凝管 500mL三口瓶中,加入20.0g(0.05mol)化合 (2)200mL甲醇,搅拌,待固体溶解后,冷却至 10以下,通入12.8g(0.75mol)无水氨气,并控 制反应温度为1015。通气完毕,缓慢加热至室 ,保持温度在2530,15h,缓慢加热回流9 h,反应完毕,常压蒸除溶剂,将残余物用100mL 积分数25%的盐酸加热溶解,趁热抽滤,冷却至室 温即可析出白色固体,待固体析出完全后,过滤, ,得白色固体粉末,A5,m.p.241.2243.4 ,收率:73.5%(文献值:收率72%,m.p.241 242)。其他目标化合物的合成A5方法类似。所 有目标化合物的物理化学常数及MS数据见表 1,1H2NMR数据见表2 2目标化合物的抑菌活性 采用生长速率法对目标化合物的抑菌活性 进行初步测试,结果见表3。在10mg?L剂量下, 有供试化合物对番茄灰霉病菌(Botrytiscinerea) 有一定的抑菌活性,其中A2A6,C3C6的抑菌活 性达到90%以上;A2A6,C2C6对白菜黑斑病菌 (Alternariabrassicae)的抑菌活性大于75%;化合 A3A6,C3C6对苹果干腐病菌(Botryosphaeria dothidea)的抑制率达到78%以上,其余化合物对该 菌的抑制率较低;所有化合物对其他供试菌种抑制 率较低。 3讨论 采用42氰基苯酚与Α,Ξ2二溴烷烃在碱作用下 发生Williamson反应合成中间体(1)。在本研究中, 用氢氧化钠溶液替换了常规所用的醇金属,操作简 便,合成成本低。在试验中发现,氢氧化钠溶液浓度 对目标化合物的产率影响较大:浓度过大时,虽能进 行反应,但收率只有20%30%;浓度很低时,反应 不能发生;当氢氧化钠浓度为100g?L左右时,有利 于目标化合物定制合成,收率可提高到85%95%。氯化氢气体的通入量对中间体化合物(2)的收 率影响很大。氯化氢气体过量或者不足,反应均不能 进行,4,4′2二氰基2Α,Ξ2二苯氧基烷烃与氯化氢 的物质的量之比为115(试验中对反应物系称 ,以确定气体通入量),反应能够顺利发生,且收率 较高。 结合供试化合物的结构可见,苯环4,4′位上基 团的改变对化合物的活性有很大的影响,引入供电 子效应的基团对化合物活性的提高有一定促进作 ;成环后不利于抑菌活性的提高。目前,对此类合物合成的优化工作正在进行中。

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