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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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盐酸西那卡塞的合成工艺研究  

2015-12-31 10:28:28|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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摘要

目的:确定一条适合工业化生产的盐酸西那卡塞的合成工艺。方法:以1-萘乙酮为起始原料,经LeuckartWallch反应、水解、手性拆分、缩合、还原、成盐6步反应合成盐酸西那卡塞。结果:通过工艺改进,简化了操作过程,提高了安全性,降低了生产成本,总收率14.38%(此合成路线总收率未经文献报道),纯度99.9%。结论:本方法条件温和,操作简单,成本低,收率高,适合大规模生产。

关键词:盐酸西那卡塞;合成;工艺研究

1.引言

盐酸西那卡塞(Cinacalcethydrochloride),化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基胺盐酸盐,是由美国NPSPharmaceuticals公司开发研究的第二代拟钙剂,于2004年首次在美国上市。临床上用于治疗进行透析的慢性肾病(CKD)患者的继发

性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品的主要药理作用是降低Ca2+调定点,提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性,降低甲状旁腺素水平,使血清Ca2+浓度降低,从而产生一系列临床治疗作用。具有安全性高、耐受性好、服用方便等特点。

盐酸西那卡塞的合成方法已有多篇文献报道,主要有以下七条合成路线:1)3-三氟甲基苯丙胺和1-萘乙酮为起始原料,在Ti(OiPr)4催化下进行缩合,经腈基硼氢化钠还原,最后用手性柱分离得到目标化合物。该工艺第一步反应用到的Ti(OiPr)4价格较高,后处理非常困难,无水要求高;第二步中不饱和双键的还原采用氰基硼氢化钠,价格较贵,后处理较为麻烦;另外,目标产物需用手性色谱柱进行分离,只能少量制备,不适合工业化生产。2)3-三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘乙胺为起始原料,在Ti(OiPr)4催化下进行缩合反应,再经氰基硼氢化钠还原、成盐制得盐酸西那卡塞。该工艺路线较为简便,但该路线的关键原料3-三氟甲基苯丙醛难以制备和购买,而且价格昂贵;同时该路线还使用了价格较贵的(R)-1-萘乙胺和Ti(OiPr)4,不利于降低成本。3)1--3-三氟甲基苯为原料,通过Heck反应得到3-三氟甲基肉桂酸乙酯,经钯碳和氢化铝锂还原得到间三氟甲基苯丙醇,制成卤代物后,与(R)-1-萘乙胺发生亲核取代反应,最后成盐得到盐酸西那卡塞。首先该工艺中3-三氟甲基肉桂酸乙酯的合成用到了丙烯酸乙酯,该试剂本身是己知的致癌物质,出于安全性考虑,在工业化生产过程中应该尽量避免使用;其次,Heck偶联需要使用较昂贵的钯催化剂,不利于降低成本。4)以手性叔丁基硫酰胺、1-萘乙酮和3-三氟甲基苯甲醛为起始原料,合成两个侧链:叔丁基硫酰基保护的(R)-1-萘乙胺和间三氟甲基苯丙基卤代物,再经缩合、脱保护、成盐制得盐酸西那卡塞。该工艺合成步骤长,手性原料价格高,需要使用催化剂Ti(OEt)4,强碱六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS),成本较高;第一步反应时间太长(30h),且需要在零下48℃反应,对设备要求较高,中间体分离难度较大,综合考虑,不适合大规模工业化生产。5)3-溴三氟甲苯与N-烯丙基-(R)-1-萘乙胺为起始原料在PdNi催化下得到不饱和的西那卡塞中间体,再经钯碳还原、成盐后得到西那卡塞。该工艺步骤较短,便于质量控制,但中间体N-烯丙基-(R)-1-萘乙胺制备难度大,不易购买,氮原子多数情况下需要用保护基进行保护,又增加了反应步骤,Heck偶联反应需要使用价格昂贵的金属催化剂,不利于工业化。6)(R)-1-萘乙胺和苯甲醛为起始原料,反应制得亚胺中间体,再与3-三氟甲基苯丙基溴在NMP存在下缩合生成亚胺盐,最后脱去苯甲醛、成盐得到盐酸西那卡塞。该路线中,原料(R)-1-萘乙胺价

格较贵,亚胺中间体不稳定,不易储存,后处理复杂,用到二类溶剂甲苯,毒性大,不利于安全保护。7)3-三氟甲基苯丙酸为起始原料,制备成酰氯,与(R)-1-萘乙胺缩合,再经氢化铝锂或者硼烷等还原剂还原后成盐制得盐酸西那卡塞。该工艺,步骤较短,条件温和,具有开发价值,但也存在原料(R)-1-萘乙胺不易得,生产成本较高,氢化铝锂作为还原剂不适于工业使用等缺点,有待进一步改进优化。

本文针对以上工艺路线的不足,通过大量文献调研和实验尝试,在方法7)的基础上进行了改进和优化,最终确定了一条原料易得、成本低廉、操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够大规模工业化制备的盐酸西那卡塞的合成工艺研究。以1-萘乙酮为起始原料,还原胺化制得1-萘乙胺,经D-酒石酸拆分制得(R)-1-萘乙胺(5);将酰氯65缩合,制得(R)-N-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基)苯丙酰胺(7),再经NaBH4-BF3·OEt2体系将酰胺还原,在5NHCl溶液中回流反应2h,制得西那卡塞盐酸盐(1)。工艺路线见图1

2.实验部分

2.1.主要仪器与试剂

Agilent1946A-MSD型质谱仪(ESI-MS)BrukerAV300(300Hz)核磁共振仪;岛津LC-15C高效液相色谱仪;WRS-1B数字熔点仪。1-萘乙酮(含量≥98%,南京多博化工有限公司)D-(-)-酒石酸(含量99.5%,阿拉丁试剂公司)3-三氟甲基苯丙酸(含量≥97%,山西津津化工有限公司)。所用试剂均为分析纯。

2.2.合成方法

2.2.1.N-(1-萘乙基)甲酰胺的(3)的合成

5L三颈瓶中加入1-萘乙酮(500g,2.94mol),甲酸铵(1480g,23.50mol),缓慢加热至回流,回流分水反应5h,冷却至室温,加入2L二氯甲烷溶解后,倒入2L水中,分层,水相用二氯甲烷萃取,合并有机层,分别用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩滤液,得类白色固体,粗品用石油醚/乙酸乙酯打浆精制,抽滤,洗涤滤饼,得白色粉末状固体,干燥得产品(3)470g,收率80.23%mp138.1~138.7℃。

Figure1.Synthesisofcinacalcethydrochloride

1.盐酸西那卡塞的合成工艺研究

1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(1H,s,ArH),8.10(1H,d,J=8.1Hz,ArH),7.87(1H,d,J=7.8Hz,ArH),7.81(1H,d,J=7.9Hz,ArH),7.45-7.60(3H,m,ArH),6.02(1H,q,J=6.9Hz,CH),5.79(1H,s,CHO),2.05(1H,d,J=5.9Hz,NH),1.72(3H,d,J=6.7Hz,CH3)

按下表进行梯度洗脱:

检测波长:220nm,流速:1.0ml/min,柱温:35℃,溶剂:水–乙腈(50:50)

3.结果与讨论

(R)-1-萘乙胺是合成盐酸西那卡塞的关键中间体,价格较高。文献报道的不对称合成法[12]成本较高,且很难得到光学纯度较高的产品。而使用酶[13]对消旋体进行拆分时,操作繁琐,不易进行。另外,目前报道的化学拆分剂如手性α-羟基萘乙酸、手性甘油醇衍生物、D-(+)-萘普生等价格较高。本工艺选用D-酒石酸作为拆分剂,甲醇/水的混合溶剂为拆分溶剂和重结晶溶剂,对1-萘乙胺进行拆分,收率30.3%e.e.99.8%。与文献报道的拆分方法相比,本工艺所选择的拆分剂廉价易得,拆分溶剂环保且可回收利用,降低了生产成本。

其中7的制备过程中,我们发现采用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂打浆,可以除去大部分杂质,经过打浆精制后7HPLC纯度达到99.6%左右,收率90%。西那卡塞的成盐,采用在稀盐酸中回流[14],析出白色固体状的产品,直接抽滤,水洗即可,相比在乙酸乙酯-盐酸溶液或者甲醇-盐酸溶液中成盐,简化了后处理操作。对于1的精制,我们发现采用异丙醇作为重结晶溶剂,精制效果明显高于甲醇/水、乙醇/水的体系,精制后的HPLC纯度达到99.9%

4.结论

本文所述的盐酸西那卡塞的合成工艺研究路线是在现有文献报道基础上经过整合而成,我们对文献条件进行了改进和优化。以1-萘乙酮为起始原料,经6步反应制得盐酸西那卡塞,总收率14.38%(此合成路线总收率未经文献报道),目标产物经HPLC检测纯度达99.9%,单个杂质都在0.1%以下。本工艺具有操作简便、工艺稳定、条件温和、成本低廉、适合工业化生产等优点。

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