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凡德他尼的合成工艺研究  

2015-12-31 10:29:26|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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目的:提供一条合成凡德他尼新工艺路线。方法:以香兰素为起始原料,经过酚羟基苄基保护、氧化、硝化、还原、环合和氯代反应得到7-苄氧基-4--6-甲氧基喹唑啉,再与2--4-溴苯胺发生取代反应,然后脱苄基生成4-(2--4-溴苯胺基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(10),收率33.1%;以4-哌啶甲酸乙酯为原料,经Leuckart N-甲基化反应、酯基还原反应,然后和对甲苯磺酰氯反应生成磺酸酯(14),收率35.1%。最后将(10)(14)在碱性条件下缩合得到目标产物凡德他尼(1)(1)的总收率11.6% (以化合物(2)(11))。结果:目标化合物及其中间体的化学结构都经过IR1H-NMRHR-MS图谱确证。结论:本方法缩短了反应步骤,反应条件温和、操作简便。

关键词 :凡德他尼,VEGFR抑制剂,喹唑啉,合成工艺研究,抗肿瘤

1. 引言

凡德他尼(Vandetanib, 1)化学名称N-(4--2-氟苯基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-))喹唑啉-4- [N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine],是一种合成的苯胺喹唑啉类化合物,为口服的小分子络氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)RET络氨酸激酶。表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)不仅仅可抑制由EGF诱导的肿瘤细胞增殖,还可通过小调肿瘤细胞的血管生成因子以及抑制EGFR对肿瘤血管内皮细胞的信号传导,从而也可能具有抗血管生成作用。美国FDA2011年批准1上市,用于治疗成人晚期(转移型)不适合手术且疾病在持续发展的甲状腺髓样癌患者。国内还正在进行1治疗晚期NSCLC(非小细胞肺癌)的临床试验。

关于1的合成,根据其喹唑啉主环形成所用原料不同,主要有以下几条合成路线:Thomas等以香草酸为起始原料,经苄基化反应成酯,然后硝化、还原,得到2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸苄酯,与醋酸甲脒环合,继而氯代、与4--2-氟苯胺取代反应、脱苄基保护基等反应,总收率为3%Hennequin等人采用价廉易得的香兰素为起始原料,经苄基保护、硝化、氧化、酰胺基化、硝基还原生成2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酰胺,通过与氯化亚胺盐环合,继而氯代、与4--2-氟苯胺反应、脱苄基等一系列反应,总收率仅为1.55%。以上路线除了收率较低,而且操作比较繁杂。本文在参考以上文献的基础上,采用改进的方法合成1,合成路线见Scheme 1

合成路线中A链是以香兰素为起始原料,酚羟基的苄基保护生成3。传统的方法 3是先经过硝化然后再用高锰酸钾氧化醛基生成4,这样会出现高锰酸钾氧化产生大量的杂质而且后处理很麻烦,产率也太低(58%),原因可能是硝基位阻作用。本文将这两步颠倒过来,改变硝化反应条件,两步产率都在90%以上,而且产品较纯。对于6的成环的合成,有很多文献报道,以邻氨基苯甲酰胺、邻氨基苯甲酸酯的衍生物作为成环的原料,合成步骤较长,而且所用的环合试剂较贵,产率不高,本文直接在甲酰胺中,用无水甲酸作催化剂、脱水剂,于150℃反应4 h即可得到纯度较高且产率很高的产品。B链是以4-哌啶甲酸乙酯为原料,文献报道的合成路线都是先引入Boc基团对氨基进行保护,酯基还原然后脱Boc基团,再引入甲基。本文对此进行改进,首先对仲氨基进行甲基化生成12,这样既对氨基进行保护,而且又不用上、脱保护基,可以精简反应路线,提高产率,同时还避免了价格较贵的Boc酸酐和三氟乙酸的使用。然后通过硼氢化钠和氯化锌体系将12还原成醇13,方法适合工业化生产,避免了价格较贵的

Reagents and conditions: a) PhCH2Cl; b) KMnO4; c) HNO3; d) Fe, AcOH; e) HCONH2/HCOOH; f) SOCl2/DMF; g) ; h) TFA; TosCl

Scheme 1. Synthetic route of Vandetanib

Scheme 1. 凡德他尼的合成路线

四氢铝锂的使用。原料中的叔胺基结构还具有催化作用,其反应机理见图1

2. 实验部分

熔点用毛细管法测定,温度计未经校正。核磁用Bruker ARX-300核磁共振仪测定;CARLOERBA -1106型元素分析仪;IRNICOLET Impact 410型红外光谱仪,KBr压片;1H-NMR核磁共振用BRUKER

Figure 1. Reaction mechanism of compound 13

1. 化合物13的还原机理,合成工艺研究

ARX300型核磁共振仪,CDCl3为溶剂,TMS为内标;质谱由岛津GC-MS 2050型气质联用仪(EI-MS)测定。

薄层层析(TLC)采用GF254薄层层析硅胶35 g (青岛海洋化工有限公司制造)100 ml 0.8%的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混合均匀铺板,于110℃活化1 h后置于干燥器备用;柱层析采用硅胶为100~200目硅胶(青岛海洋化工有限公司制造)TLCZF7型三用紫外分析仪(河南市巩义裕华仪器有限责任公司)下照射检测。所有试剂均为市售CPAR产品,除特别说明外,均不经纯化处理直接使用。

2.1. 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(3)的制备

将香兰醛(15.2 g0.1 mol)溶于乙醇(30 ml)中,加入氢氧化钾(6.1 g)和水(6 ml),加热搅拌至回流,然后用恒压漏斗滴加16 ml氯化苄,保持温度回流反应6 h,每隔一小时检测反应进程。趁热滤除无机盐,放入冰箱过夜,第二天抽滤析出的结晶,用乙醇洗涤,真空干燥得20.3 g黄色晶体3,收率84%mp61~63 (文献:mp63~64)

2.2. 3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酸(4)的制备

将黄色晶体3 (14.7 g, 58 mmol)15 g KMnO4加入三口烧瓶中,并溶于170 ml丙酮和150 ml水的混合溶液中,加热至回流1 h,抽滤、减压蒸去丙酮,再抽滤除去不容物,滴加10% HCl溶液,调PH2~3,有大量白色沉淀产生,抽滤、水洗、烘干得14.8 g白色粉末4,收率93.5%mp170~172 (文献 mp171~173)

2.3. 4-苄氧基-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(5)的制备

将化合物4 (14.8 g, 62 mmol)慢慢地加入到15 150 ml浓硝酸中,保持温度反应1 h,得黄色乳浊液,倒入到200 ml冰水混合物中,有大量黄色沉淀生成,过滤收集沉淀,烘干后用乙醇重结晶得15.2 g纯品4,收率78.5%mp161~163 (文献163~165)1H-NMR (CDCl3) δ: 11 (s, 1 H, -COOH), 7.08 (s, 1 H, 6-H), 7.26 (s, 1 H, 3-H), 7.34~7.51 (m, 5 H, Ph-H), 5.2 (s, 2 H, Ph-CH2-O-), 3.9 (s, Ph-OCH3)

2.4. 2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)的制备

称量5 (5 g, 12.5 mmol)溶于150 ml冰醋酸中,搅拌升温至90℃时,慢慢于20 min内加入7 g Fe(已活化),反应3 h,抽滤,并用少量的冰醋酸洗涤滤饼,得棕色澄清溶液,加入150 ml冷水,有大量浅棕色沉淀生成,用150 ml CH2Cl2 (3 × 50 ml)萃取,合并有机层,真空旋干得粘稠液,然后加入10% HCl 50 ml,有少量沉淀生成,抽滤,滤液用15% NaOH溶液调pH = 12,有沉淀颗粒生成,置冰箱中冷却后抽滤即得浅棕色固体6,真空干燥后称重3.1 g,产率70.1% mp102~105 (文献102)1H-NMR (CDCl3) δ: 11 (s, 1 H, -COOH), 7.34~7.75 (m, 5 H, Ph-H), 5.22 (s, 2 H, Ph-CH2-O), 3.9 (s, 3 H, -OCH3), 3.4 (s, 2 H, -NH2)

2.5. 7-苄氧基-6-甲氧基喹唑啉-4-(7)的制备

将化合物6 (0.8 g, 3 mmol)加入10 ml甲酰胺的三口烧瓶中,再加入1.5 ml无水甲酸,N2保护,于150℃下反应4 h后得澄清的橘黄色溶液,冷却到室温,将其倒入50 ml冰水混合物中,有大量浅棕色沉淀生成,用CH2Cl2 (3 × 10 ml)萃取,取有机层,用清水洗三次,再用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂并干燥得0.69 g浅棕色固体7,产率87.3%1H-NMR (DMSO-d6) δ:7.91 (s, 1 H, 2-H), 7.23 (s, 1 H, 8-H), 7.47 (s, 1 H, 5-H), 7.35~7.44 (m, 5 H, Ph-H), 4.06 (s, 1 H, N-H), 5.26 (s, 2 H, Ph-CH2-O), 3.88 (s, 3 H, -OCH3)

3. 结论

A链中,重要中间体7的总产率为33.1%,比专利的产率高15.5%合成工艺研究步骤精简一步而且所需试剂价格便宜。B链的合成总产率35.1%,合成步骤省去了BOC酸酐的保护,反应步骤缩短,产率提高,操作简便适合工业化生产。

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