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催化不对称合成法在手性药物合成中的应用  

2016-01-26 10:55:24|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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[摘要]结合实例就催化不对称合成的两种方法应用于手性药物合成作简要概述。外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不对称合成是利用化学手段获得手性药物的3种方法,其中催化不对称合成法是最经济有效地合成手性药物的方法,它又可分为化学催化不对称合成法和酶催化不对称法。

[关键词]手性药物;不对称催化;合成;化学定制合成

20世纪90年代以来,手性药物的研发已成为世界新药发展的战略方向和热点领域。这是因为,生物体的手性特征及生命活动中的手性识别过程,导致手性药物对映体与机体相互作用存在药效学和药动学差异,开发手性药物顺应了人体与药物相互作用具高度立体选择性的特点; 1992年美国FDA规定,所有在美国上市的混旋体新药,其生产者均需提供报告说明药物所含对映体各自的药理作用 ,使得混旋体新药的开发费用成倍增长, 发周期大大延长,而若申请的新药是纯光学活性体,工作量和成本就大大减少,促使人们积极选择开发手性药物;!不对称催化反应的研究成功为手性药物工业注入了新的且强大的技术动力,适用于不同不对称反应类型的催化剂和酶不断被合成和发现。 外消旋体拆分、化学计量不对称合成和催化不对称合成是利用化学手段获得手性药物的3种方法。外消旋体拆分是一种经典的方法,因其劳动强度大,会产生50%不适当异构体且必须分离除去,故通过拆分法获取手性药物的方法失去吸引力。化学计量不对称合成,1个单位的手性因素只能获得1个单位的手性药物,手性单位不能得到增值,属于化学当量反应,它又包括手性源法、手性助剂法和手性试剂法3种方法。手性源法是通过手性底物中已经存在的手性单元进行分子内定向诱导而得到产物;手性助剂法是通过事先连接在非手性底物上起不对称诱导作用的基团对反应进行不对称诱导,反应结束后再将其除去;手性试剂法则是通过手性试剂直接与非手性底物反应而得到手性产物。这3种方法除了应用廉价的天然手性物外,高成本的手性试剂和繁琐的操作都限制了其工业化应用。而催化不对称合成法经过30多年的研究,已发展成最经济有效地化学定制合成手性药物的方法。它通过使用少量手性催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应,直接合成手性产物。它的巨大而突出的优势便是手性单位增殖效应,即使用1个单位的手性催化剂可以得到几千甚至上万单位的手性药物,这也是该研究领域引人注目的重要原因。它可分为化学催化不对称合成法和酶催化不对称合成法,本文结合实例对这两种方法用于手性药物的合成作一概述。1化学催化不对称合成法 20世纪60年代后期出现的使用手性配体与过渡金属络合物催化的不对称合成反应大大加速了手 性药物的研究。化学催化不对称合成法的重要内容便是手性配体及含金属催化剂的设计,从而使反应具有高效和高对映选择性。现已设计合成出近千种手性配体,应用于手性药物的合成1.1不对称催化氢化 不对称催化氢化是第一个在工业上使用的不对称催化反应。自KnowlesHorner发现用于不对称催化氢化的手性膦-铑催化剂以来,各种新型手性膦配体被设计和合成,并用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应,获得高立体选择性和高催化活性。在20世纪70年代,美国Monsanto公司就成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗帕金森病的L多巴,合成路线如下

1?2不对称催化氧化 双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有重要地位。Katsuki等报道了用手性钛酸酯[(+)DIPT]及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化, 成功地实现了不对称环氧化。美国ARCO化学公司很快应用此成果,合成出受体阻滞剂(S)心得安,合成路线如下.

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