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美迪西生物医药

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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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封管用枸橼酸钠注射液及其制备方法  

2016-11-10 11:18:39|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务(CRO)的公司,专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案,拥有十余年研发技术经验积累,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面有专业的知识。为您提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。帮您选取最有价值的候选药物投入临床试验应用阶段。美迪西临床前研究服务有药物代谢动力学、疾病移植动物模型、药物安全性评价三大部分组成。涵盖各个方面:方案设计、体内研究、样品分析、专业数据分析、IACUC审查等,以及申报资料准备。联系我们:marketing@medicilon.com.cn 网址:www.medicilon.com.cn

本发明涉及一种封管液枸橼酸钠注射液的配方及其制备方法和用途。本发明设计的体外中心静脉插管仿真装置设备简单、成本低、仿真性好,为封管液的临床前研究提供了体外筛选封管液的试验装置。筛选的该封管液具有防治凝血和抗感染双重作用,药理作用较强,疗效确切,性质稳定,安全低毒,质量可控,直接使用,作用更理想,克服了封管中凝血与感染两大难题,避免了抗生素给患者带来的不良影响,与同类产品相比具有显著的优势。且原料来源丰富,制备工艺简单,可行性强,适用于大规模生产,易推广应用。随着中末期肾衰患者数目的逐年增多,血液透析的需求量也会随之上升,因此,本发明能够在较短的时间内产生巨大的社会效益和经济效益。

技术领域:本发明涉及医药、食品、饮料技术领域,具体地说是涉及一种封管液的配方及其制备方法和用途,更具体地说是涉及一种枸橼酸钠注射液的配方及其制备方法和用途。

背景技术

()血液透析中抗凝剂应用的有关情况

在血液透析过程中,血液经过透析器、血路管及中央静脉留置导管时易发生凝血现象,常需要抗凝处理。现已有多种方法用于血液透析时抗凝,以保持管路通畅, 如:小剂量肝素法、低分子量肝素法、鱼精蛋白中和肝素的局部肝素法、无肝素的盐水冲洗法、前列环素抗凝法、重组水蛭素抗凝法等。但上述方法都有各自的局限性,如:肝素法的全身抗凝作用可导致出血,是引起出血并发症的重要原因;局部肝素法中的鱼精蛋白的精确用量较难控制;无肝素盐水冲洗法流量高,会增加容量负荷, 血液动力学不稳定的危重病人难以耐受;前列环素法的全身扩血管作用可引起严重的低血压;重组水蛭素法的价格昂贵等等。近年来,枸橼酸钠抗凝方法在血液透析方面的应用研究已越来越受到关注。

由于枸橼酸钠用于血液透析患者具有更加安全、可靠的特性,因此,枸橼酸钠注射液被用于血液透析中有明显出血倾向、凝血功能障碍及使用肝素过敏的透析患者的抗凝。 另外,高浓度枸橼酸钠兼有抗凝血和抗感染的作用,亦被用于静脉留置导管的封管。

通过查阅近年来在CBMPUBMED和国外公司网站中报道的高浓度枸橼酸钠注射液相关文献,对所得数据进行汇总分析,发现目前已有20^^23^^30^36. 7% (47%)等多种高浓度的枸橼酸钠注射液应用于血液透析方面,但多为研究者自配自用的,仅有46.7% 枸橼酸钠注射液一个品种在国外有上市产品,中国国内并未见其踪影。

( 二)高浓度枸橼酸钠注射液在血液透析应用的研究进展

高浓度枸橼酸钠注射液兼有抗凝和抗感染的特性,在血液透析及相关临床方面有着广阔的开发应用前景。现将高浓度枸橼酸钠注射液在血液透析中用于体外局部抗凝和静脉留置导管封管的作用特点、临床应用、安全性及世界各地品种开发等方面的情况作一汇总、ο

1.在体外局部抗凝方面的应用

1.1作用特点枸橼酸钠是通过螯合血液中可促进凝血活素、凝血酶和纤维蛋白形成的游离钙离子,来阻止凝血酶原转化成为凝血酶,起到抗凝血作用。枸橼酸钠在体外局部抗凝的方法为:将一定浓度的枸橼酸钠注射液从血液透析机体外循环部分的通路动脉端(离心部分)滴入,防止血液在透析器和血管路凝血。由于枸橼酸钠是人体正常生理代谢的中间产物,并且可以通过透析器清除,即使进入体内也会立即进入三羧酸循环很快被代谢成为碳酸根离子,而无任何残留,不会产生全身性抗凝血作用,可以减少出血并发症的发生率。正常情况下,应用枸橼酸钠做局部抗凝是非常安全的,只有其进入机体速度超过患者的代谢速度时才可能出现枸橼酸钠中毒现象,枸橼酸钠中毒的主要症状为低血钙引起的口唇麻木和畏寒。实验证明,枸橼酸盐可以避免由于肝素的副作用和系统肝素化引起的出血并发症。

1.2临床研究1961年,Morita等:对高危出血患者行局部枸橼酸抗凝,取得了满意的疗效。中国使用高浓度枸橼酸钠注射液的报道较晚、也较少。1997年,上海中山医院报道了使用高浓度枸橼酸钠注射液用于体外抗凝;1998年,上海华山医院吴云生等人报道了将30%高浓度枸橼酸钠用来体外局部抗凝,对19例患者行86例次血液透析,取得了满意的效果,86例次透析中无因体外循环凝血致透析中止或透析效果下降。此后,温州医学院附属医院、南京军区南京总院和上海长征医院也报道应用高浓度枸橼酸钠注射液来进行血液透析的体外局部抗凝。毛志国等 (毛志国,叶朝阳,陈静等.高浓度枸橼酸钠抗凝及联机预制置换液在连续肾脏替代治疗中的应用.上海医学,2003J6(11) :801-804)25位患者行连续静脉-静脉血液透析滤过 (CVVHDF) 38例次,其中20例次采用30 %高浓度枸橼酸钠局部抗凝,18例次采用小剂量普通肝素抗凝,枸橼酸钠组在治疗过程中未观察到出血或原有出血加剧征象,2例治疗3?4h 时出现轻微的低血钙症状,肝素组9例次发生出血或原有出血加剧。同年,龚德华等报道对40例需要行连续性血液净化(简称:CBP)治疗并伴出血倾向的患者行枸橼酸钠抗凝,治疗后无一例患者出现出血加重情况。

1. 3枸橼酸钠用于局部抗凝的产品开发及应用情况

目前,国外文献中已有多种浓度枸橼酸钠溶液进行实验室及临床研究的报道,但仅有46. 7%枸橼酸钠注射液一个品种在欧洲有上市产品。

中国尚无用于局部抗凝的枸橼酸钠产品上市,但在上海、南京、温州等地区的医院使用自制的医院制剂用于血液透析体外局部抗凝,其浓度有30%的枸橼酸钠注射液,规格为250毫升/袋和500毫升/瓶。

2.在静脉留置导管封管方面的应用

2.1作用特点对于需要长期透析的患者,为减少每次插管的不便和疼痛,常在股静脉、颈静脉或锁骨下静脉处插入单针双腔导管,建立临时的血管通路,多年的临床应用表明凝血和感染是血液透析留置导管面临的主要问题。微生物可以附着在血液透析中所用的导管内壁,并且不断的集聚,形成多糖蛋白质生物膜,能阻止抗生素和白细胞的浸入,临床上常因感染引发菌血症而不得不拔除导管。凝血和感染分别会引起导管阻塞和菌血症的发生,缩短导管使用寿命,患者要经常更换导管才可以保持血液透析通路的畅通。选择良好的封管液可以有效的减少上述情况的发生。高浓度枸橼酸盐可在导管中发挥很好的抗感染作用。由于高浓度枸橼酸钠注射液在血液透析中兼有抗凝血和抗感染的作用,所以用其进行封管相对于其他封管液具有独特的优势。

研究表明,当枸橼酸钠的浓度大于20%时就成为具有抑菌活性的抗凝血剂,用做封管液可以减少导管感染、闭塞及延长导管寿命。枸橼酸盐的浓度越高,其封管液的抗感染效果越好,而目前临床上所用枸橼酸钠的最高浓度为47%(46.7% ),已接近枸橼酸钠的饱和浓度。

2002年,Weijmer等报道将2.2%7.5%15%30%四种浓度的枸橼酸钠溶液与5000IU/ml的肝素溶液对血液透析中发生感染时常见的五种菌株(金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌和白色念珠菌)抑菌能力进行比较,结果发现:枸橼酸钠溶液随着浓度的增大,抑菌作用增强,其中30%的枸橼酸钠溶液可以完全杀灭金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌,并且可以明显抑制白色念珠菌的生长;而肝素没有任何抑菌作用。

2.2临床研究Ash认为23%浓度的枸橼酸钠是最理想的封管液;Weijmer 则认为 30%是封管液最佳浓度。

1998Buturovic等做了肝素和枸橼酸盐的抗凝血对比实验,使用肝素和4% 枸橼酸盐作为封管液的导管使用时间分别为23Mdays51 36days ;凝血容积分别为0. 0520. 035ml0. 0590. 032ml,实验证明了枸橼酸盐比肝素更适于做封管液。

Ash等曾间隔3?4个月相继使用①肝素注射液,②10%枸橼酸钠注射液联合3mg/ml庆大霉素注射液,③20%枸橼酸钠注射液联合3mg/ml庆大霉素注射液,④47%枸橼酸钠注射液,⑤肝素注射液,⑥23%枸橼酸钠注射液作为封管液封管,观察菌血症发生率的变化。实验结果显示,肝素没有抑菌作用,而不同浓度的枸橼酸钠具有不同程度的抑菌作用。虽然高浓度枸橼酸盐具有轻微的腐蚀作用,但是正是这种腐蚀作用可以帮助溶解细胞和凝块,阻止生物膜的形成。         目前许多医院为防止插管部位感染,通常在一些封管液中加入抗生素,但该抗生素可通过导管渗漏入血,使患者暴露于抗生素中,如果长期使用,会产生细菌耐药,更力口容易弓I发感染。

2003年,Weijmer等报道,在9所荷兰透析中心和1所比利时透析中心做了多中心随机双盲实验,用来比较肝素注射液和30%枸橼酸钠注射液抗凝血和抗感染的效果。虽然由于出现各种不同程度导管相关的感染并发症而终止实验,但是已经得到的数据充分证明了使用30%枸橼酸钠注射液封管相对于使用肝素注射液封管能减少出血并发症和感染的发生率,高浓度枸橼酸钠可以代替肝素作为封管液封管,并具有更好的抗凝血和抗感染。

2.3安全性分析Ash等观察了四组使用不同封管液的不良反应情况,联合使用3mg/ml庆大霉素的10%20%枸橼酸钠注射液,与单独使用23%枸橼酸钠注射液的患者都未发现明显的不良反应;而在使用47%枸橼酸钠注射液的患者中,10%的患者感觉口中有金属味,并且手指有刺痛感。 Weijmer等在210位血液透析患者中,分别用肝素注射液和30%枸橼酸钠注射液作封管液,结果发现由于导管相关菌血症所引发的死亡人数分别为5人与0人;封管后立即有异常感觉的人数分别为9人与4人。上述不良反应主要是因为没有控制好注入量的原因,当注入量超过管腔标注容量时就容易入血引起不良反应。高浓度枸橼酸钠进入血液后可引起低钙血症,一但发现应及时进行纠正,有人建议规定必须由技术熟练、经验丰富的专职人员操作。2. 4枸橼酸钠用于导管封管的产品开发及应用情况

2. 4. 1国外情况目前,仅有欧洲的Dirinco公司生产供应用于留置导管封管的枸橼酸钠注射液(浓度为46. 7% )Dirinco公司在荷兰和比利时分别有Dirinco BV公司和 BirincoBVBA公司,上市的枸橼酸钠注射液(Dirinco?)规格为3ml5ml,,用于留置导管封管。网上报价的最低价格分别为81. 18:6 (12X3ml)67. 65 :? (10X5ml)

美国Medcomp公司也生产供应46.7%枸橼酸钠注射液,但不是FDA批准的正式药品,被限用于体外粒细胞分离,并不用于留置导管封管。

2.4.2中国情况目前尚未见中国临床应用高浓度枸橼酸钠作留置导管封管的报道,也未见高浓度枸橼酸钠产品在中国正式上市供应。中国临床多应用肝素、肝素或低浓度枸橼酸钠联合抗生素(庆大霉素)进行封管。

综上所述,高浓度枸橼酸钠相对于其他抗凝剂兼有抗凝血和抗感染的特性,在临床上使用安全有效,尤其适用于有高度出血危险、凝血功能障碍及使用肝素过敏的透析患者,对机体全身抗凝血功能无影响,可以完全避免抗凝所致的出血并发症。此外,高浓度枸橼酸钠注射液具有很强的抑菌作用,减少菌血症的发生,避免了因使用抗生素引起的细菌耐受性。目前国外仅有一种高浓度枸橼酸钠注射液品种上市,中国尚无正式此类商品。血液透析患者非常需要安全和有效的高浓度枸橼酸钠注射液。2001年有统计数字显示,在美国,每一百万人中就有900人需要用血液透析治疗终末期肾脏病,并在2010年前以每年 7. 1 %的速度增长,全球有100万以上终末期肾病患者,每年以8%的速度增长,中国约占十分之一。

由于肾脏移植的肾源有限,对终末期肾病患者来说,血液透析疗法仍是主要治疗手段。高浓度枸橼酸钠注射液在血液透析方面具有重要意义和广阔的应用前景,因此,在中国开发与应用此类药品迫在眉睫,以便满足临床的需求。

(三)体外血管插管仿真装置的研究进展

对于需要长期透析的患者,为减少每次插管的不便和疼痛,常在股静脉、颈静脉或锁骨下静脉处插入单针双腔导管,建立临时的血管通路,但在不做血液透析治疗时需将留置导管用封管液进行封管,待下一次透析治疗时再启用留置导管。一种好的封管液应具有抗凝血和抗感染作用,并能在一定时间里保持其有效和安全。体外血管插管仿真装置可为研究封管液在留置导管中的滞留情况,进行封管液处方筛选等药物临床前研究提供良好的实验平台。

经文献检索,到目前为止,尚未发现有任何对封管液研究的体外模型装置以及新的枸橼酸钠注射液配方及制备方法和新用途等方面的相关报道。

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