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用于药物筛选的多功能细胞微生理计  

2016-11-29 10:31:05|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西拥有一支超过百余名的化学家队伍,有着和国内外知名的大型制药公司和生物技术公司进行新药研发合作的经验。在国际知名和经验丰富的药物化学领军人才的领导下,美迪西为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务,包括从活性化合物发现, 靶标验证,先导化合物优化到临床前候选药物的选择。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网址:www.medicilon.com.cn

一种用于药物筛选的多功能细胞微生理计,设计了具有对活细胞胞外代谢产物多种离子敏感的多功能细胞传感器,制作了多种离子敏感元件,采用多种具有不同激发频率的光源激励相应的离子敏感元件。用数字补偿滤波器修正传感器的频响特性使其对多光源激发产生的响应信号具有同样的信噪比和检测精度。由计算机进行FFT运算,计算出各个激发频率下细胞传感器对多种被测物质的响应结果。它可同时测量分析细胞胞外微环境中的H

本发明涉及用于诊断的其他方法或仪器,是一种用于药物筛选的多功能细胞微生理计。

细胞微生理计是1992年由美国分子器件公司首次提出,其基本原理是将活细胞与光寻址电位传感器LAPS(Light Addresable PotentiometricSensor)相结合构成细胞传感器,细胞作为敏感外部刺激如药物的传感器,可以将药物的成分反映在细胞代谢中胞外酸碱度,即H+离子浓度或pH值的变化,此变化再由LAPS传感器检测出来。LAPS的基本结构为EIS(电解质/绝缘层/),即在半导体硅Si上面生成一个绝缘层SiO2,然后在SiO2上面再沉积Si3N4层作为H+敏感薄膜,用来测量溶液的pH值变化。采用一定调制频率的光照射在器件的正面或背面,就可以在外电路中测量到电流。电流的大小,与光强、耗尽层的厚度(即外偏压)等有关。当光强不变时,光电流随耗尽层的增厚而增大。也就是说随外加偏压的增大,外电路上的电流从接近零(截止区)线性增大(过渡区)达到最大值(饱和区)。当固定其他参数,只考虑离子敏感膜与被测气体的响应电压对耗尽层的影响,那么外电流大小的变化就反映了敏感膜对离子的响应,因此可应用于溶液成分和浓度的检测。

1是美国分子器件公司的细胞微生理计的结构示意图。通过信号源及驱动电路后产生一定调制频率的交变信号,带动激发光源在LAPS的上表面或下表面照射,测量外电路中被激发出相应的光电流,光电流的大小就反映了敏感膜对被测液体的响应。一般外电路采用如图1所示的三电极或二电极工作方式。参比电极用于提供固定的参考电位,对电极用于给LAPS提供一定的偏置电压,工作电极和LAPS衬底上采用欧姆接触并与对电极之间形成一个电流通路。传感器交变的光电流响应通过恒电流/恒电位仪将光电流转换为电压信号,恒电流/恒电位仪输出的电压信号用锁相放大器进行信号的放大和预处理,最终进入计算机给出测量结果。

美国分子器件公司发明的细胞微生理计在的药物应用方面是根据细胞外环境中H+离子浓度或pH值的变化速率来测定感兴趣的药物有效成分和有效浓度。可以由微生理计作出药物作用后细胞外环境中H+离子浓度的变化速率的响应曲线,如图2所示。同时可以得到微生理计最大响应的50%对应的药物激动剂的特征性浓度,如图3所示。其结果与传统的生物化学实验测得的数据是一致的。

目前的仪器存在的主要问题是只能检测细胞外的酸度变化,不能同时检测细胞外的多种离子和成分分析,如多种无机离子K+Na+Ca2+Cl-的实时、动态检测等。而在许多药物筛选应用中,常常需要高通量、快速、同时检测药物作用细胞后引起细胞外多种离子及成分的变化。

本发明的目的是设计一种采用多离子敏感元件和并行快速检测的用于药物筛选的多功能细胞微生理计。

为了达到上述目的,本发明采取下列措施:本发明利用LAPS的基本性质,在绝缘层Si3N4层上面制备其它离子敏感膜,在一定光源激发的情况下可以测量相应的离子浓度,同时采用同一波长而调制频率不同的多个光源同时激发这些离子敏感元件,在此基础上,采用并行处理技术实现了对被测细胞外环境多种无机离子的实时、动态检测。

本发明包括能使被分析药物和细胞培养液流入仪器的蠕动泵,细胞传感器,参比电极,对电极,工作电极,恒电位/电流仪,计算机,光源驱动电路,控制电路。细胞传感器为多功能细胞传感器,多功能细胞传感器中的多个激光源与多路信号的光源驱动电路连接,参比电极,对电极,工作电极接恒电位/电流仪,将多功能细胞传感器输出的电流信号转换为电压信号后进入模拟带通滤波器,滤波后的信号进入计算机,通过数字补偿滤波器完成传感器频率特性的修正,由计算机进行快速傅立叶(FFT)运算,计算出各个频率下的幅度变化,计算机经通用的数模转换控制电路控制蠕动泵转动。

本发明具有的有益的效果是:1)设计了具有对活细胞胞外代谢产物多种离子敏感的多功能细胞传感器。在同一基底上设计制作了多种离子敏感元件;2)采用多种具有不同激发频率的光源激励相应的离子敏感元件;3)设计了一种数字补偿滤波器用于修正传感器的频响特性使其对多光源激发产生的响应信号具有同样的信噪比和检测精度。通过计算机的快速傅立叶变换,并行计算出各个激发频率下细胞传感器对多种被测物质的响应结果。

本发明可同时测量分析细胞胞外微环境中的H+K+Na+Ca2+Cl-等多种离子和有机成分的浓度变化,可以定量分析不同药物及不同浓度对刺激细胞的代谢及状态的影响,从而可以用于不同药物及其有效成分和浓度的定量筛选。

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