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美迪西生物医药

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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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一种用于细胞水平高内涵药物筛选的方法  

2016-12-20 13:54:17|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西拥有一支超过百余名的化学家队伍,有着和国内外知名的大型制药公司和生物技术公司进行新药研发合作的经验。在国际知名和经验丰富的药物化学领军人才的领导下,美迪西为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务,包括从活性化合物发现, 靶标验证,先导化合物优化到临床前候选药物的选择。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网址:www.medicilon.com

本发明涉及细胞水平高内涵药物筛选技术,特别提供了一种使用专用的集成化微流控芯片用于细胞水平高内涵药物筛选的方法。

背景技术:药物筛选是新药开发的关键步骤,筛选模型通常分为分子水平和细胞水平两种。而细胞水平筛选因其更接近于生理条件,准确率高,干扰因素少,已成为药物筛选的主流手段。细胞水平筛选有多种方式,其中高内涵筛选是细胞水平药物筛选的核心技术。通过监测备选药物对细胞生长、增殖、分化、凋亡、代谢以及细胞信号转导等生理过程的影响,力求在单一实验中获得被筛样品对细胞产生的多维立体生物效应信息。这种筛选方法使研究人员在新药研究早期就能获得活性化合物对细胞的毒性作用、代谢调节、以及细胞内不同靶点作用的多重效应信息,显著提高了发现活性化合物的速率,以及药物后期开发的成功率,克服了传统药物筛选方法(即化合物筛选-初步药效和毒理学评价-临床前研究—临床研究)效率低、周期长、速度慢的弊端。

尽管高内涵筛选的重要价值已获得普遍共识,但由于这种筛选方法本身的高技术含量及实施的高难度,至今国际上仅有少数科研机构和医药公司涉足这一领域的研究。目前,HCS采用的主要技术途径是阵列微孔板,在微孔板上进行细胞培养,施加药物刺激,并辅之以自动化装置和髙分辨率荧光数码影像系统进行实验操作和数据采集、分析。基于这种形式的细胞水平药物筛选尚存在一定的技术问题,如微小体积的溶液蒸发、微量样品操作要求自动操作设备准确度高等;特别的是,细胞样品的前处理(如细胞培养、细胞受激、细胞标记、洗漆等)仍是离线进行,致使分析过程繁冗,通量低;此外,仪器设备的庞大体积和昂贵价格使之难以得到普及应用。因此,HCS技术的微型化、自动化和成本低廉化是未来发展的必然趋势。

相比之下,微流控芯片实验室是实现HCS微型化和自动化的理想选择。微流控芯片实验室又称芯片实验室(Lab-on-a-Chip)或微流控芯片(Microfluidic),指的是把化学和生物等领域中所涉及的样品制备、反应、分离、检测、细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成或基本集成到一块几平方厘米(甚至更小)的芯片上,由微通道形成网络,以可控流体贯穿整个系统,用以取代常规化学或生物实验室的各种功能的一种技术。微流控芯片实验室的基本特征和最大优势是多种单元技术在整体可控的微小平台上灵活组合、规模集成。发展至今,微流控芯片技术已经开始在生命科学的不同领域得到应用,并已成为系统生物学研究中的重要技术平台之一。特别是近几年,由于微流控芯片的多维网络特征和功能集成特征,已经有可能使常规的细胞培养、细胞受激、细胞标记和检测等过程集成在一块很小的芯片上完成。各种单元技术的规模集成可使几十甚至上百组实验平行进行,以获取大量生物信息。微流控芯片与细胞水平高内涵药物筛选的理念高度吻合,有望成为今后相当长一段时期内用于HCS的主流平台。发明内容

本发明的目的是提供一种用于细胞水平高内涵药物筛选的方法,其特征在于:使用专用的集成化微流控芯片进行细胞水平高内涵药物筛选。

本发明提供了一种用于细胞水平高内涵药物筛选的方法,即使用专用的集成化微流控芯片进行细胞水平高内涵药物筛选

所述的集成化微流控芯片由2-99个相同的结构单元构成,这些结构单元之间通过一个公共样品池相连接;每个结构单元含有一个浓度梯度生成器和一个阵列化细胞培养模块;浓度梯度生成器的最上端为药物入口和培养基入口;

方法过程为:

将细胞悬液加入位于芯片中央的公共样品池中,芯片置于显微镜下观察,当细胞在静压力驱动下流入细胞培养室后,调整样品池中细胞悬液的体积,使之与浓度梯度生成器入口的溶液液面等高,芯片中细胞不再流动,停驻于细胞培养室中;

将接种了细胞的微流控芯片放入细胞培养箱中培养,然后将芯片置于显微镜下观察细胞的贴壁情况;

细胞贴壁后,向浓度梯度生成器的药物入口和培养基入口分别加入等体积的被筛选药物和细胞培养基,待药物的浓度梯度生成后,公共样品池连接注射泵使芯片中的液体以从浓度梯度生成器流向阵列化细胞培养模块,芯片置于细胞培养箱中;

12-72小时后,断开公共样品池与注射泵的连接,然后向公共样品池中加入洗涤溶液,在静压力驱动下,洗涤液流入细胞培养室对细胞进行洗涤;

向公共样品池中加入标记溶液,在静压力驱动下,标记溶液流入细胞培养室对细胞进行标记;

最后,将微流控芯片置于荧光显微镜下,进行细胞对药物响应参数的检测。

本发明提供的所述的浓度梯度生成器生成的药物溶液作用于下游细胞培养模块中细胞培养室中的细胞。

 

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