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人类疾病的转基因动物模型研究概述  

2016-02-14 11:34:16|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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【摘要】 转基因技术为人类疾病动物模型研究提供了一种新的方法 ,本文就神经系统疾病、肿瘤、心血管疾 病、皮肤病、传染病等领域的转基因动物模型研究简要概述。 【关键词】 转基因 ;神经系统疾病模型 ,动物 ;疾病 1  神经系统疾病的转基因动物模型 阿耳茨海默氏病 (Alzheimer disease ,AD) 是一种 中枢神经系统退化性疾病 ,患者的大脑皮质的高级 中枢系统功能受到严重破坏。1995 , Games 1 用由血小板源生长因子的启动子序列和β淀粉蛋白 (APP) 突变基因拼接而成的外源基因构建了 PDAPP 转基因小鼠 ,这种转基因鼠表达高水平 APP ,其下丘 脑和前皮质层中具有早老性痴呆特有的神经病变 , 大脑皮质上有大量淀粉斑点 ,斑点周围出现营养不 良性神经炎、突触丢失。PDAPP 转基因小鼠可以用 APP 筛选分析 ,为寻找阻止可溶性β淀粉样蛋白 沉积或防止其它神经突变发生的药物提供了十分珍 贵的神经系统疾病动物模型 帕金森病 (Parkinsons disease ,PD) 是与α2触核蛋 (alpha2synuclein)突变相关的神经系统疾病。 Feany 2 成功制作了产生正常人的α2触核蛋白、家 族性 PD 有关的两种突变型α2触核蛋白(Ala53Thr Ala30pro) 的转基因果蝇家系 ,利用果蝇体内表达α2 触核蛋白建立的帕金森病模型 ,研究证实α2触核蛋 白是参与 PD 发病机制的主要物质之一 ,至少它的聚 集可以导致多巴胺神经元变性和胞浆内包涵体形成。 Masliah E 3 利用帕金森病转基因动物模型研究发 β2触核蛋白在治疗帕金森病中能阻止淀粉样斑块 的形成 ,可以作为治疗神经退化性紊乱的新手段。 肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis , ALS) 是以脑和脊髓运动神经元变性为特征的神经 系统疾病 ,其中家族性肌萎缩侧索硬化 (FALS) 、脊 肌萎缩症等亚型与遗传有关 , 20 % FALS 患者 中发现 Cu2Zn 超氧化酶 (SOD1) 基因突变 (为主要的 致病基因位点) Gurney 4 用转基因动物模型研 究发现高水平表达突变型 SOD1 ( G93A) 大鼠表现为 与人类 ALS 患者相似的基因型和病理特征 ,而过表 达野生型 SOD1 基因型大鼠却无此表现。SOD1 变型转基因大鼠表现出类 ALS 综合征将推动寻找 发病相关基因及筛选对神经变性疾病治疗有效的药物的研究。 Down 综合征是由第 21 号染色体三倍体所引起 ,患者除了智力低下以外 ,还有许多症状。Smith 5 人采用转基因手段将由一套人染色体 21q2212 区的 YAC P1 克隆组成的 22MB 连续 DNA 片段导 入小鼠 ,建立了 Down 综合征的小鼠模型。利用携 带有 YAC P1 克隆的转基因小鼠可筛选引起Down 综合征不同症状的 DNA 序列 ,最终鉴别出引起这些 症状的基因。 脆性 X综合征(Fragile X syndrome ) 是一种 X 锁的不完全显性遗传病 , FMRP(Fragile X mental retardation protein) 蛋白缺陷而引起。FMRP 是一个 mRNA , mRNPs ( massenger ribonucleoprotein particles) ,与正在翻译的多聚核糖体 有相互作用。D’Agata V 6 比较研究了野生型和 FMR1 敲除小鼠(脆性 X综合征转基因小鼠) 6789 种基因表达。观察到 73 种基因的 mRNA 至少有两 种以上折叠 ,并用 RT2PCR 和原位杂交研究发现有 9 种基因表达不同 ,微矩阵数据表明微管相关蛋白 2 和淀粉样β先驱蛋白有不同的空间排列方式 ,这些 研究资料为进一步阐明脆性 X 综合征的病因提供 了依据。 2  转基因动物与肿瘤 利用转基因技术建立的肿瘤动物模型比传统化 学诱导肿瘤具有优势 ,这些模型能很好地模拟体内 的生理、病理环境 ,与所要研究肿瘤的发生过程具有 较好的一致性 ,而且可模拟部分癌前病变。目前 , 于肿瘤血管形成的转基因鼠模型主要有 3 : (1) RIP2Tag 转基因鼠7 ,系胰岛β细胞肿瘤 ,由癌基因 SV40Tag 诱导 , 受胰岛素基因调控区控制。(2) BPV1169 转基因鼠8 ,系皮肤纤维肉瘤 ,由乳头状瘤 病毒基因组诱导。(3) K142HPV16 转基因鼠9 ,系表 皮鳞癌 ,源于基质角细胞 ,主要表达人乳头状瘤病毒 16 型癌基因 ,由角蛋白 14 基因调控区控制。 以往对肝癌病因学的研究主要应用化学致癌物 诱导的动物肝癌模型 ,利用转基因技术建立的人类 动物肝癌模型将癌基因直接转入动物体内进行表 ,使建立的癌模型比化学致癌动物模型的致癌过 程和病理表现更接近人体。乙型肝炎病毒(HBV) 人类肝炎和肝癌发生的重要原因 , Kim 10 对用 HBV X基因建立的 HBV 转基因小鼠的研究表明 : HBX蛋白可能作为一种反式激活因子改变转基因 小鼠的基因表达而导致转基因小鼠发生原发性肝细 胞癌(HCC) 急性早幼粒细胞白血病 (Acute promyelocytic leukemia , ALP) 的病因可能是 RARα 基因与 PML , PLZF ,NPM ,NuMA 中的一个基因发生了特异染色体 易位。成国祥等11 PLZF2RARα NPM2RARα 备了转基因小鼠 ,作为 APL 的模型 ,用来研究活体 内融合基因致白血病的潜力 ,并获得成功 ,揭示了 APL 的发病机制。 Quillien 12 在大鼠脑内尾核注入 9L 胶质肉瘤 细胞 ,构建了脑肿瘤的动物模型。然后分别注入大 肠埃希菌β2半乳糖苷酶 (β2gal) 基因 ,单纯疱疹病毒 脱氧胸苷激酶 (tk) 基因的腺病毒载体 ,结果都证实 了腺病毒介导基因治疗的有效性。 3  基因动物与心血管疾病 在心血管领域中 ,转基因动物应用于血脂代谢 与动脉粥样硬化关系的研究以及在分子水平认识心 血管功能。Hofmann 13 首先将巯基蛋白 (MT) 因的启动子与人的低密度脂蛋白 (LDL) 受体基因的 蛋白编码区重组 ,然后以这一融合基因制备了转基 因小鼠 ,并证实这一融合基因在肝组织中获得高水 平的表达。Yokode 15 将小鼠转铁蛋白基因的启 动子与人的 LDL 受体基因的蛋白编码区重组 ,制备 了携带这一融合基因的转基因小鼠 ,研究 LDL 受体 的表达增强对高脂饮食后血浆总胆固醇水平的影 响。Rubin 15 选用 C57BLΠ6 小鼠的受精卵 ,制备 了携带完整人的 apoA21 基因(含侧翼序列及蛋白编 码区) C57BLΠ6 小鼠 ,利用这一转基因小鼠研究得 出人的 apoA21 在决定人类 HLD 的类别中起着决定 性的作用。 利用家兔脂蛋白组成和脂代谢特点适合研究人 的动脉粥样硬化疾病 ,相应建立了携带与动脉粥样 硬化相关人基因的脂蛋白脂酶转基因兔、卵磷脂2 固醇酰基转移酶转基因兔和载脂蛋白 A1 BaE2 E3 等转基因兔。这些转基因兔的建立成为研究人 脂蛋白代谢和动脉粥样硬化一个独特的工具16 把与血压和电解质调节相关的基因 AVP(加压 ) ANF(心钠素) Renin (肾素) 等利用转基因技术 导入鼠中 ,可以获得相应的血管加压性贫血和肾原 性尿崩症、无慢性尿钠排泄的高血压、严重高血压等 动物模型17 。这些动物模型的建立为在分子水平 进一步认识心血管功能和发病机理提供了重要工 ,也是目前基因治疗研究的很有价值的动物模型

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