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噻二唑类dpp-ⅳ抑制剂的枸橼酸盐  

2016-12-05 10:56:25|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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本发明提供了一种噻二唑类DPP-Ⅳ抑制剂的枸橼酸盐,其制备方法、其药物组合物及其治疗受益于DPP-Ⅳ抑制的疾病尤其是治疗Ⅱ型糖尿病的用途。经研究发现,本发明化合物的枸橼酸盐与其他盐例如富马酸盐、苯甲酸盐相比,具有出乎意料的优势:本发明化合物的枸橼酸盐很容易成盐,可以方便、低成本、高收率地制备得到;本发明化合物的枸橼酸盐具有较好的药代动力学参数,例如较高的生物利用度;本发明化合物的枸橼酸盐具有更好的化学和物理稳定性,例如在高温或高湿条件下或在制备和贮存期间,杂质的形成少。

技术领域:本发明属于药物化学领域,涉及噻二唑类DPP-IV抑制剂的酸加成盐,具体涉及式 I化合物的新的药学上可接受的酸加成盐,尤其涉及式I化合物的枸橼酸盐,其制备方法、 其药物组合物及其治疗受益于DPP- IV抑制的疾病尤其是治疗II型糖尿病的用途。

中国专利申请CN102807568公开了其具体结构、其制备方法以及其治疗或预防受 益于DPP- IV抑制的疾病的药物中的用途。但是并未公开式I化合物的具体盐。

现已发现,使用式I化合物的枸橼酸盐作为治疗剂可成为更好成药特性的药物。

发明内容:本发明一方面提供一种8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-1-([12,5]噻二唑并 [3, 4-b]吡啶-5-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-3-甲基-黄嘌呤(具有如下式I的结构,下 称式I化合物)的酸加成盐。

其中所述酸选自枸橼酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、草酸、醋酸、对甲苯磺酸、硫酸或 盐酸。

本发明具体提供一种式I化合物的枸橼酸盐。

本发明的式I化合物的枸橼酸盐,其中式I化合物与枸橼酸的摩尔比为1:0. 5~ 2,优选1:0. 5~1. 5,最优选1:0. 9~1

本发明提供式I化合物的单枸橼酸盐,其结构式如下:

另一方面,本发明提供一种式I化合物的酸加成盐的制备方法,该方法包括将式 I化合物与相应酸在由单一溶剂或多种溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中混合,后分离 得到式I化合物的酸加成盐。

具体地,本发明提供一种制备上述式I化合物的枸橼酸盐的方法,该方法包括将式I化合物与枸橼酸在由单一溶剂或多种溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中混合,后分离得到式I化合物的枸橼酸盐。

在一些实施例中,本发明提供一种制备式I化合物的单枸橼酸盐的方法,该方法 包括将式I化合物与枸橼酸在由单一溶剂或多种溶剂的混合物组成的适宜溶剂系统中混 合,后分离得到式I化合物的单枸橼酸盐,其中式I化合物与枸橼酸的摩尔比为1:1~ 1. 2,优选摩尔比为1:1~1. 1

其中式I化合物可参考公开文献例如中国专利申请CN102807568中公开的方法 进行制备。

其中反应温度为0_50°C。适宜的反应温度为0_35°C

其中反应可在氮气等惰性气体的保护下进行,反应时间l_5h

其中所述的溶剂包括醚类、醇类、酮类、腈类、酯类、烷烃类和卤代烷烃类,具体的 溶剂例如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲 酸乙酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷。

本发明的式I化合物的枸橼酸盐可以使用本领域公知的技术进行分离,例如过 滤、浓缩、喷雾干燥等。进一步地还可以使用标准技术进行干燥,还可以通过重结晶等常规 手段对本发明的式I化合物的枸橼酸盐进行提纯。

再一方面,本发明提供一种药物组合物,其含有作为有效成分的治疗有效量的式 I化合物的枸橼酸盐和药学上可接受的载体。具体地,其中式I化合物的枸橼酸盐为式I 化合物的单枸橼酸盐。

进一步地,本发明提供式I化合物的枸橼酸盐以及含有它们的药物组合物在制备 治疗受益于DPP-IV抑制的疾病尤其是治疗II型糖尿病的药物中的用途。具体地,其中式I 化合物的枸橼酸盐为式I化合物的单枸橼酸盐。

经研究发现,式I化合物的枸橼酸盐与其他盐例如富马酸盐、苯甲酸盐相比,具有 出乎意料的优势:式I化合物的枸橼酸盐很容易成盐,可以方便、低成本、高收率地制备得 ;I化合物的枸橼酸盐具有较好的药代动力学参数,例如较高的生物利用度;式I 合物的枸橼酸盐具有更好的化学和物理稳定性,例如在高温或高湿条件下或在制备和贮存 期间,杂质的形成少。

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