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治疗缺血性脑血管疾病的药物组合物及用途  

2016-12-05 10:56:03|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西的临床前研究部门在药物代谢、药代动力学研究方面有专业的知识,提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。美迪西临床前研究服务,涵盖各个方面:方案设计,体内研究,样品分析,专业数据分析,IACUC审查以及申报资料准备。快速的实验启动,灵活的实验设计将帮助您更快的决定并减少您的研究支出!邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网址:www.medicilon.com.cn

本发明涉及医药技术领域,公开了一种药物组合物及其在制备治疗缺血性脑血管疾病药物的用途。本发明所述药物组合物由天麻素和4-醛基苯-β-D-吡喃葡萄糖苷组成。药代动力学研究显示本发明所述药物组合物可增加天麻素苷元的脑分布,增加脑血流量,药理研究证实本发明所述组合物在缺血性脑卒中的防治优于天麻素单体,显示本发明所述药物组合物具有良好的临床应用前景。

技术领域:本发明属于医药技术领域,具体涉及一种药物组合物及其在制备治疗缺血性脑血 管疾病药物的用途。

背景技术:缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的主要疾病之一,该疾病是由于脑部供血 障碍引起脑组织相应区域缺血、低氧造成脑组织破坏所出现的一系列生化代谢失常、生理 功能丧失、病例形态软化改变等疾病,是一种在脑组织上多层次、多方面损害的疾病。其中 脑组织缺血性引起的脑组织梗塞、血管性痴呆、缺血区血流再通导致的脑再灌注损伤是较 为常见的脑缺血性疾病。

缺血性脑卒中主要是由脑的供应动脉狭窄或闭塞引起,是危害人类生命与健康的 常见病多发病,是一组包括不同病因、不同严重程度、不同临床转归的疾病的总称,具有发 病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。决定病情轻重和预后效果的主要因素包括 闭塞血管大小、梗死灶的范围、位置,侧支循环的代偿能力,以及继发再灌注损伤、脑水肿、 颅内高压等脑损害的严重程度。缺血性脑血管病治疗原则是及时的恢复缺血区的血液灌 注。然而在某些情况下缺血后再灌注不仅没有使组织功能恢复,反而使缺血所致的功能障 碍和结构破坏进一步加重,这种现象即缺血再灌注损伤(Ischemia/Reperfusion Injury) 抑制I/R损伤已成为缺血性心梗塞和中风治疗的重要环节。近年来针对心脑I/R损伤机理 以及I/R损伤的治疗取得一定进展。缺血脑再灌注损伤中至少有3种基本机制:兴奋性毒 性和离子失衡、氧化/硝基化应激以及细胞凋亡。

天麻素是中枢神经系统用药,主要用于镇静、安眠、镇痛。用于神衰、神衰综合征及 血管性头痛、脑外伤性综合征;偏头痛、三叉神经痛、枕大神经痛、眩晕、突发性耳聋、前庭神 经元炎、椎基底动脉供血不足,还可以用于辅助治疗癫痫等症。天麻素化学名为:4-羟甲基 -β -D批喃葡萄糖苷半水合物,分子式C13H19O8,分子量295. 38

张涛等研究了天麻素及其提取物制剂能作用于神经元凋亡和坏死机制中 的多环节(张涛、曹晓岚,天麻及其提取物对神经血管单元的保护作用研究进展, 2007, 5 (6) : 515-517)。曾祥慧研究认为天麻素可通过:①抑制谷氨酸释放,调节兴奋性/ 制性氨基酸神经递质的平衡;②抑制缺氧时神经细胞内Ca 2+NO水平的异常增高;③抑制 酸中毒造成的神经细胞损伤发挥其抗脑缺血作用(曾祥慧,天麻素抗脑缺血作用及相关机 制研究,浙江大学博士学位论文,2007年)。

聂晶等探究天麻素对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用机制,认为:①天麻素能 改善中动脉闭塞所致局灶性脑缺血大鼠的神经功能,明显缩小梗死面积,降低脑含水量,提 高脑组织内Na +-K+-ATP酶和SOD的活性,降低MDA含量,其机制可能与抗氧化、清除过多自 由基和改善能量代谢有关;②天麻素能明显改善中动脉闭塞所致局灶性脑缺血大鼠的脑 组织病理变化,减少细胞凋亡,降低凋亡诱导因子胱天蛋白酶Caspas e-3mRNA的表达,其机 制可通过下调Caspase-3mRNA的表达减少大脑神经细胞凋亡,对缺血性再灌注损伤大鼠脑 组织发挥保护作用。

申请号为200510094842. 9的专利公开了一种天麻素和川芎嗪组成的复方制剂, 比单用可协同增加脑血流量,可用于制备治疗神衰、神衰综合症及脑外伤综合症等。申请号 200710118900. 6的专利公开了天麻素在制备半胱氨酸蛋白酶-3活性抑制剂中的应用, Caspase-3抑制剂可用于异常凋亡引起的神经退行性疾病,心脑血管疾病和风湿性关节炎。 申请号为2008800014789的专利公开了由瑟丹酸内酯、蒿本内酯、天麻素的组合物可有效 减轻缺血性脑卒中病理变化和行为障碍。

目前,尚未发现由天麻素和4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷的组合物在防治缺血 性脑卒中的新应用及其制剂研究报告。

发明内容:本发明的一个目的在于提供一种治疗缺血性脑血管疾病的药物组合物,由天麻素 4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷组成。天麻素组合物中4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷 可促进天麻素透过血脑屏障,增加天麻素苷元的脑分布。

天麻素,Gastrodin, 4-轻甲基苯基-beta-D-批喃葡萄糖式,分子式为C13H19O8,结 构式如下:

4_ 酸基苯-β -D-批喃葡萄糖苷 4-formyl-phenyl-β -D-glucopyranoside,分子 式为C13H16O7,结构式如下:

本发明提供的药物组合物,作为优选,天麻素重量百分含量为50%~98%4_ 基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷重量百分含量为0.0 l %~50%

所述的天麻素组合物中天麻素和4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷为天然植物提 取、化学合成或化学半合成制备。

本发明还提供所述的药物组合物在制备治疗缺血性脑血管病的药物中的应用。

作为优选,所述缺血性脑血管病为缺血性脑卒中或脑缺血后血流再灌注引起的脑 损伤。

更优选地,所述的缺血性脑血管疾病为局灶性脑缺血后血流再灌注引起的脑梗塞 或全脑缺血后血流再灌注引起的脑梗塞。

所述药物组合物治疗缺血性脑血管病剂量为10~2000mg/Kg/d

本发明的一个目的是提供一种药物制剂,由所述的药物组合物加入药学上可以接 受的辅料制成。

所述的药物制剂,其为片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂或注射剂。

药代动力学研究显示,本发明中药物组合物的应用可增加天麻素单用的脑分布, 另外,比单用协同增加脑血流量,可显著缩小全脑缺血及局灶性缺血脑梗塞体积;本发明所 述药物组合物能够明显剂量依赖性减少脑梗塞体积,与模型组比较有显著的差异;本发明 天麻素组合物能够非常显著地缩小全脑缺血及局灶性缺血脑梗塞体积,可用于防治缺血性 脑梗塞,应用于预防和治疗缺血性脑血管疾病,具有良好的应用前景。

具体实施方式:

本发明公开了一种药物组合物及其在制备治疗缺血性脑血管病药物的用途,本领 域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替 换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的产 品及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和 范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。

本发明所述天麻素组合物在制备预防和/或治疗缺血性心脑血管疾病药物中的 应用。

本发明所述的天麻素组合物的制剂为所述的天麻素组合物加入药学上可以接受 的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、混悬剂和注射剂。

本领域技术人员可根据公知技术,将本发明的天麻素组合物与一种或多种固体或 液体药物赋形剂和/或辅剂结合,制成可作为人用药或保健品使用的适当的施用形式和剂 量形式。

根据本发明的天麻素组合物可应用于制备预防和治疗缺血性脑血管疾病的药物 这一新用途而制备出的药物组合物,其给药剂量取决于多种因素,包括治疗对象的年龄、体 重、个体差异、疾病的严重程度,临床治疗的个体化实施方案等。因此上述治疗剂量可根据 实际治疗情况进行较大范围的调整。每天的合适剂量范围选为10-2000mg/kg体重。上述 剂量可根据临床治疗的实施方案采用单一剂量或分成多次给药,可单独服用,或与其他治 疗药物合并使用,并在合理的范围内调整剂量。上述给药剂量调整方案均为本领域技术人 员公知的。

本发明所用天麻素组合物有本发明人经过天然植物提取或化学合成制备。

本发明通过建立天麻素组合物与天麻素单体对脑缺血大鼠脑血流量的改善作用 研究,证实本发明提及的天麻素组合物比天麻素或4-醛基苯-β -D-吡喃葡萄糖苷具有更 好的舒张血管,增加试验鼠脑血流量,可更好改善大鼠脑缺血作用。

本发明通过建立天麻素组合物药动学研究,证实天麻素组合物中4-醛基 -β -D-吡喃葡萄糖苷有促进天麻素透过血脑屏障,增加天麻素苷元的脑分布的作用。

本发明通过建立SD雄性大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO) 2hr后再灌注24hr造成缺血 性脑梗塞模型,观察药物抗脑缺血作用。结果表明天麻素组合物能够明显减少小脑梗塞体 积,明显改善神经功能,神经功能评分显著低于MCAO阴性对照组和天麻素单体组。

本发明通过建立小鼠全脑缺血30min再灌注24hr模型,显示出天麻素组合物能够 明显缩小脑组织梗塞体积。

本发明通过大量研究证明,天麻素组合物能够明显降低MCAO大鼠和全脑缺血小 鼠脑梗塞体积,明显改善脑神经功能,从整体动物水平证实天麻素组合物具有明显的防治 缺血性脑梗塞的作用。

本发明通过天麻素组合物治疗慢性脑供血不足的疗效观察,治疗组与注射用灯盏 花素阳性对照组治疗前丙二醛(MDA)、超氧化物岐化酶(S0D)、血浆粘稠度无差异,治疗后 MDA明显升高,SOD和血浆粘稠度明显降低,与对照组比较有显著性差异,认为天麻素组合 物具有治疗慢性脑供血不足的作用。

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