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药物共晶研究进展  

2016-04-22 10:58:31|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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摘要相同药物的不同固体形态往往有不同的理化性质、药效以及制剂制备工艺。常见的固体形态 如溶剂化物、盐,因为种类少或适用的药物少而在应用上受到一定的限制,所以种类多、适用范围广的共晶作 为可设计的药物固体形态近年来逐渐受到关注。本文介绍了药物共晶的研究进展,包括其形成原理、设计思 路、性质以及制备方法,共晶在药物研究领域有很好的应用前景。

关键词:共晶、晶体设计、共晶形成原理

1引言 在药物处方前研究阶段,常常需要根据药物的 性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。 药物固体形态的不同会导致理化性质,如溶解度、溶 出度、稳定性、引湿性等的不同,进而影响其药效和药理毒理作用。在制剂的研究中,药物的不同固体形态具有不同的颗粒性质及粉体性质,如粒子的外 观、大小、孔隙率、粉末的流动性,这些都会影响制剂 产品的制备工艺及质量,甚至临床疗效,所以药物固 体形态的选择是制剂研究中要考虑的重要因素。药 物的固体形态种类主要有多晶型、盐、水合物或溶剂化物以及共晶(cocrystal)。虽然共晶在100多年前就已发现,但直到30多年前才有较多报道 CambridgeStructuralDatabase(CSD)收录的共晶仅 1950多种,远远低于其他固体形态的数量。药剂学上所说的共晶,指的是活性药物成分(activepharmaceuticalingredientAPI)和共晶形成 (cocrystalformerCCF)在氢键或其他非共价键的 作用下结合而成的晶体,其中APICCF的纯态在室温下均为固体,并且各组分间存在固定的化学计量比 。共晶是一种多组分晶体,既包含两种中性固体之间形成的二元共晶,也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶(1)。共晶的粉末X射线衍射峰与原化合物相比会 发生显著的位移,而且通常都有新的强衍射峰出现,这与固体分散体及包合物的衍射峰显著减弱甚至完全消失有明显差异。笔者将阿德福韦酯Ⅰ晶型与糖精、PEG6000HP-β-CD分别制成共晶、固体分散体、包合物,并将产物的粉末X射线衍射图谱与Ⅰ晶型比较,发现固体分散体和包合物的特征峰已完全消失,而共晶有新的强特征衍射峰出现。从微观上说,APICCF形成的超分子是按照一定的规则有序排列的,既存在长程有序,也存在短程有序;而固体分 散体与包合物,较多地以无定形物存在,其特征是短程有序而长程无序,或者长程有序而短程无序。 与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比,共晶在 药物研发中有着更大的优势。首先,对于盐来说,因为成盐依赖于离子态的API与酸或碱之间的静电引 力作用,所以成盐仅仅适用于可电离的药物,而共晶中APICCF之间依赖的是分子间作用力,共晶是中性分子间连接的产物。也就是说,对于那些不可 解离的药物,共晶是一种重要的改变固体形态的手段。其次,相对于溶剂化物来说,目前药学上可接受的溶剂种类很少,并且由于在固体中溶剂分子 容易迁移并且有很高的蒸气压,溶剂化物易于发生 去溶剂化而转化成无定形或结晶型。共晶中CCF极少有易挥发或升华的特性,发生相分离等物理变 化的情况也就很少,晶体更加稳定。共晶是一种很 有潜力的固体形态,对药物的处方前研究和剂型设计有深远影响。 2共晶形成原理 共晶本质上是一种超分子自组装系统,是热力 学、动力学、分子识别的平衡结果。在分子自组装过程中,分子间的相互作用以及空间效应影响超分子 网络的形成,而超分子网络又直接影响了晶体的构 成。在共晶体系内,不同分子间的相互作用主要有氢键、π-π堆积作用、范德华力和卤键。 氢键的键能在4120kJ/mol,远大于其他几种 作用,并且具有方向性,所以氢键是共晶形成中最重要的作用力。目前发现的药物共晶大多是在氢键的 作用下形成的。较强的氢键有NHO OHONHNOHN。可以形成 这些氢键的合成元有羧酸-羧酸、羧酸-吡啶 、羧酸- 酰胺 、醇-吡啶 和醇- (1)。例如,非甾体 抗炎药吲哚美辛和糖精构成的共晶就是利用了吲哚美辛结构中的羧基和糖精分子中的亚酰胺基之间的 NHO氢键而形成的 。现在也发现了某些较 弱的氢键的存在,如CHOCHN氢键。 NN-二氧化-22-二吡啶与富马酸、衣康酸、琥珀 酸及乙二酸形成的共晶中,N邻位C上的H与羧酸 的羰基氧之间就存在氢键 卤键是含有孤对电子的杂原子与卤素原子间形 成的非共价键,也是目前晶体学中研究较多的一种 作用力。在卤键中,杂原子给电子,是卤键受体,卤素原子吸电子,是卤键供体 Walsh 研究的 44-联吡啶与14-二碘苯构成共晶就是依靠前者 的吡啶氮与后者的碘之间的卤键。 近来人们发现形成共晶的合成元之间往往不只 有一种作用力,而是多种作用力达到平衡以稳定晶 格。在氢醌与吡啶形成的11的共晶中 ,晶格中 的作用力就包括了OHOOHN CHO氢键、吡啶环间的π-π堆积作用、吡啶 的邻位H与氢醌的π电子环的作用。 3药物共晶的设计 药物共晶的设计就是先分析药物分子结构中可 能的合成元,然后结合药物的晶体特征,选择合适的 CCF。药物共晶的CCF必须是无毒并且最好是有药 用标准的物质,分子大小适宜。主要选自药用辅料 和盐型药物中的成盐离子,食品添加剂也常纳入考 虑范围。一些API分子也可以作CCF,比如阿司匹 林-对乙酰氨基酚的共晶,甲氧苄啶-磺胺类药 物的共晶。这类共晶中的两种API一般适应症 类似或者是有协同增效的作用,并且两者的有效浓 度关系与共晶中两组分的化学计量比类似,所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。在API 选择上,Aakery认为有多晶型的药物容易形成共晶,因为这样的药物分子往往具有多种构象,晶体 的晶格排列和堆积方式也不单一固定,所以更有可 能与其他分子作用排列成新的晶体。 目前常用的设计共晶的方法是首先对API的分子构象、排列以及各种官能团等结构信息进行全面的分析,按照一定的规律选择可能的CCF,然后将选 中的CCFAPI在一定条件下反应进行筛选。但是这种方法需要大量的试验,并且效率也不高。 3.1依据价键力设计 多数共晶的形成依赖分子间的氢键作用,因此 可以以氢键为基础来设计共晶。对于有机化合物来说,氢键形成的规则有:(1)结构中所有酸性氢参与 氢键。(2)所有质子的良受体与良给体参与氢键。 (3)分子内可形成六元环的氢键优先于分子间氢键 形成。(4)在分子内氢键形成后,剩下的最强的质 子受体与给体优先形成分子间氢键。(5)必须考虑 到竞争位点、分子构象、位阻效应、竞争性偶极作用或离子键对氢键的影响。 例如,在苯甲酰胺-琥珀酸共晶中,最强的氢键 给体是琥珀酸的酸性氢,最强的氢键受体是苯甲酰 胺的羰基氧,这两个基团之间形成氢键。此外,苯甲 酰胺上的NH与其自身羰基及琥珀酸的羰基也分别 形成氢键。由于酰胺的羰基氧比羧酸的羰基氧碱性大,故共晶中苯甲酰胺的羰基上形成了两个氢键。

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