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维甲酸自乳化制剂的处方筛选初步研究  

2016-04-22 10:58:04|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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目的 :筛选维甲酸自乳化制剂最佳处方条件。方法:以维甲酸在不同种类及比例的油相、表面活性剂中的溶解度为指标, 过溶解度试验及三相图绘制 ,筛选维甲酸自乳化制剂的最佳处方。结果:维甲酸的自乳化制剂最佳处方为维甲酸/ 肉豆蔻酸异丙脂/ 吐温 - 85/ 异丙醇(0101 01938 01402 0115 ,g g g mL) 。结论 :按照上述比例配制的维甲酸自乳化制剂符合相关要求。 关键词 维甲酸 ;自乳化 ;释药系统 ;处方筛选 自乳化释药系统 (Self - emulsif ying drug delivery sys2 tem , SEDDS) 是由油相、表面活性剂及助溶剂形成的透明的各 向同性的溶液 , 此体系在胃肠道蠕动下自发形成水包油型乳 , 因此对那些溶出度小而影响其体内吸收的药物而言 , SEDDS 可以促进药物溶出 , 从而提高药物的吸收速度及程 度。维甲酸能诱导分化肿瘤细胞 ,是目前治疗急性早幼粒细 胞白血病、骨髓异常增生的临床首选药物 , 现有片剂和胶囊 剂。由于维甲酸几乎不溶于水(溶解度小于 012mg ·L - 1 ) ,因此 其在体内溶出慢 ,口服生物利用度仅为 50 % 。为提高维甲 酸生物利用度 , 笔者将维甲酸制备成自乳化制剂 , 并对其进行处方筛选 , 以得出最佳的处方条件 , 为开发维甲酸新剂型提供 依据。 1 材料 111 仪器80 - 2 离心沉淀器 ;UV - 2501PC 紫外 - 可见分光光度计 , CSF - 1A 超声波发生器 ; TECNA I 10 透射电子显微镜 112 试药 维甲酸 ; 肉豆蔻酸异丙脂 ( IPM , 批号 : F20000317) 、吐温 - 85 ( Tween - 85 , 批号 : F20011208) 均由中国医药上海化学试剂公司提供; 油酸乙脂 ;吐温 - 80 ( Tween - 80 ,上海申 宇医药化工有限公司 ,批号 : 050505) ;异丙醇(重庆川东化工有 限公司 ,批号 :20041124) ;其它试剂均为分析纯。 2 方法与结果 211 油相的筛选 本试验分别以 IPM 、油酸乙脂作为油相。取 304050mg 维甲酸分别加至 3g 油酸乙脂、IPM ,超声处理 50min , 观察 其溶解情况。结果表明 ,维甲酸 3040mg 2 种油相中均能完 全溶解 , 但是维甲酸 50mg 在油酸乙脂中不能完全溶解 , 而在 IPM 中能完全溶解 ,所以选用 IPM 作为油相。 212 表面活性剂的筛选 2015105mg 维甲酸分别加至 2g 吐温 - 80 和吐温 - 85 ,超声处理 50min ,观察其溶解情况。结果表明 ,上述取量 的维甲酸在 2 种吐温溶液中均不能完全溶解 , 但是 5mg 的维 甲酸在吐温 - 85 中的溶解情况明显好于在吐温 - 80 中的溶解 情况 ,所以选用前者作为表面活性剂。 213 微乳相图的绘制 本试验分别以 IPM 、油酸乙脂作为油相 ,吐温 - 80、吐温 - 85 作为表面活性剂 , 各相不同比例混合 , 用水滴定 , 分别以表 面活性剂作为 1 个顶点 , 其余 2 个顶点为水和油相 , 所形成的 右边闭合区域为乳化区 ,见图 1 通过图 1 并结合预试验可知 , IPM 、油酸乙脂与吐温 - 85 所形成的乳化区域较大 ,可以选用上述材料 ,再结合油相的筛选 结果 ,最后确定以 IPM 作为油相 ,吐温 - 85 作为表面活性剂。 214 油相、表面活性剂最佳比例的筛选 通过考察维甲酸在不同比例油相、表面活性剂中的溶解 ,寻找油相、表面活性剂的最佳配比。由于维甲酸在 IPM 的溶解度有限 ,为了提高其溶解度 ,加入 10 %异丙醇为助溶剂。 按表 1 处方配制成含药 SEDDS , 超声处理 50min 后将溶 液离心 (3 000r ·min - 1 ) , 取含药 SEDDS 上清液 1mL 加至 25mL 容量瓶中 , 用甲醇定容至刻度 , 摇匀。然后再取 1mL 匀后溶液加至另一 50mL 容量瓶中 , 用甲醇定容至刻度 , 匀。在紫外 - 可见分光光度计 33715nm 波长处测其吸收度 , 此计算溶解度 ,详见表 1215 稳定性的测定 韩继洪等 [5 ]提出采用分光光度法评价乳剂的物理稳定性 , 并提出乳剂的稳定参数 KE 如下 : KE = ( A 0 A ) / A 0 ×100 % 式中 A 0 为原乳剂的稀释液在 33715nm 波长处的吸收度 , A 为原乳剂经离心后离心管下层液经同倍稀释后在相同波长 处的吸收度。在相同条件下 , KE 越小 ,乳剂越稳定。 按处方比例取 10mg 维甲酸、01938g IPM 01402g 吐温 - 850115mL 异丙醇 ,超声处理 50min , 100mL ,轻微搅拌 形成乳剂。取 2mL 加入 10mL 容量瓶中 ,用甲醇定容 ,摇匀。在 33715nm 波长处测得 A 0 11045 6。剩余乳剂经 3 000r · min - 1 离心 5min ,取下层溶液 2mL 加入 10mL 容量瓶中 ,用甲 醇定容 ,摇匀。在 33715nm 波长处测得 A 11017 6。经计算 KE = 217 %(该值小于 10 %一般认为较稳定) 将制成的含药乳剂静置 2448h 后离心 ,溶液未见分层 , 未见药物析出 ,表明该乳剂的稳定性良好。 216 粒径的测定 取配制好的维甲酸自乳化体系 2mL ,加水 100mL ,轻微搅 拌形成微乳剂 , 出现乳光 , 采用透射电镜观察该乳剂的平均粒 径为 117μm ,详见图 2 3 讨论 SEDDS 要求能用少量的油相溶解所需的药物 , 且在储存 条件下药物不析出 , 同时容易被处方中的乳化剂乳化 , 因此常 用长链和中长链不同程度饱和甘油三酯类化合物设计自乳化 制剂。SEDDS 最早使用的油相是天然植物油 ,但是这类油相溶 解脂溶性药物的能力不强且自乳化性不强 ,故笔者采用对维甲 酸溶解能力较强的 IPM 和油酸乙脂为溶剂 , 亲水性非离子表 面活性剂吐温 - 80、吐温 - 85 作为表面活性剂 , 异丙醇为助溶 ,研究维甲酸自乳化体系。结果表明 ,维甲酸自乳化的最佳处 方为维甲酸 10mg , IPM01938g , 吐温 - 85 01402g , 异丙醇 0115mL , 0101 01938 01402 0115 (g g g mL) 。所 制制剂遇水在轻微的搅拌下能形成均匀稳定的微乳,乳剂的平均 粒径为 117μm ,放置、离心后均未见分层 ,符合自乳化制剂要求。 SEDDS 处方筛选 , 油相和表面活性剂的选择是至关 重要的。油相首先应能很好地溶解药物 , 并且不能影响药物的 疗效 , 对人体无毒。表面活性剂应具有较强的乳化能力 , 在温 和的搅拌下能与油相自发成乳 , 乳化剂亲水亲油平衡值 ( HLB) 应在 10 左右。本试验选用的 IPM 和吐温 - 85 ( HLB 11) 均符合上述条件。 由于维甲酸在所选的油相中溶解度太低 , 所以本试验选用 了异丙醇作为助溶剂。虽然醇类在放置过程中易挥发而使主药 析出 , 但经初步稳定性试验结果 (24h 后离心 , 未见分层 , 未见 药物析出) 表明 ,所选用的助溶剂合理 ,加量适当 ,维甲酸 SED2 DS 体系比较稳定。 维甲酸对光比较敏感 , 在光照下降解较快 , 故试验过程中 应严格避光操作。 本文采用分光光度法用于评价乳剂的物理稳定性 ,该方 法只对乳剂的稳定性进行了考察 , 通过离心使乳剂部分破乳 , 观察破乳后药物的含量变化 , 而未对药物本身的稳定性进行考 ,该项工作有待下一步进行。

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