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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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药代动力学动物模型  

2016-10-11 10:47:06|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西的临床前研究部门在药物代谢、药代动力学研究方面有专业的知识,提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。美迪西临床前研究服务,涵盖各个方面:方案设计,体内研究,样品分析,专业数据分析,IACUC审查以及申报资料准备。

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本发明涉及一种使用非灵长类动物物种评估人血清白蛋白变体的药代动力学特性的方法,其中该动物的天然白蛋白对于HSA与所述动物体内的FcRn受体的结合提供最少竞争。在该非灵长类动物物种中,野生型HSA对所述动物的天然FcRn的结合亲和力与所述动物的天然白蛋白对该天然FcRn的结合亲和力相同或比其更高。本发明还涉及特别适于评估人血清白蛋白变体的药代动力学的动物模型。

本申请包含计算机可读形式的序列表。该计算机可读形式通过引用结合在此。 发明领域

本发明涉及一种使用非灵长类动物物种评估人血清白蛋白变体(包括修饰的白 蛋白,例如遗传融合物、辄合物与缔合物)的一种或多种(若干种)药代动力学特性的方 法。本发明还涉及特别适于评估人血清白蛋白变体或其修饰形式的一种或多种(若干种) 药代动力学特性的动物模型。

发明背景:白蛋白是一种在哺乳动物血浆中天然发现的蛋白质,它是血浆中最丰富的蛋白 质。它在维持所希望的血液渗透压方面具有重要作用,并且在血流中的各种物质的运输中 也具有重要作用。

新生儿Fc受体(FcRn) "布拉姆贝尔(Brambell) "是一种双功能分子,有助于维 持哺乳动物(如人类)的血清中高水平的免疫球蛋白同种型G(IgG)和白蛋白。已经发现, FcRn通过一种pH依赖机制而从细胞内降解挽回白蛋白和IgG,从而延长其血清半衰期。已 经发现,野生型人血清白蛋白(HSA)的血浆半衰期大约为19天。

很好地描述了白蛋白在药物递送中的用途。治疗活性剂可以例如辄合至白蛋 白上(W0 2000/69902)或治疗活性多肽可以遗传地融合至白蛋白上并被表达为嵌合蛋 白(W0 2001/79271WO 2003/59934)或小的酸性或疏水性治疗活性剂可以可逆地缔合 至白蛋白上(克拉格-汉森(Kragh-Hansen)等人,2002,生物与制药公报(Biol.Pharm. Bull.) 25,695WO 2000/71079)。通过将具有很少或没有白蛋白结合特性的药学上有 益的化合物缔合至一个具有白蛋白结合特性的部分上此类化合物也可以实现可逆地结合 至白蛋白上(库尔茨斯(Kurtzhals)等人,1997,药学杂志(J. Pharm. Sci. )86:1365, WO 2010/065950)。克拉茨(Kratz)2008J. Controlled Release(控制释放杂志)132 171-183提供了所有这些技术的综述。使用白蛋白递送药物的益处在于治疗剂的半衰期较 长和/或控制释放治疗剂和/或靶向选择性组织或器官。

已经描述了多种天然的白蛋白变体。小田切(Otagiri)等人,2009,生物与制药公 报(Biol. Pharm. Bull.) 32 (4)527-534披露了 77种已知的白蛋白变体,22种发现于结构域 I中,30种发现于结构域II中并且25种发现于结构域III中。已经鉴定了多种其他天然变 体并且已经分析了这些变体中的一些的FcRn结合(安德森(Andersen)等人(2010),临床 生物化学(Clinical Biochemistry) 43, 367-372 ;加利安奴(Galliano)等人(1993)生物化 学与生物物理学学报(Biochim. Biophys. Acta) 1225, 27-32 ;米尼奇奥提(Minchiotti)等 人(1987)生物化学与生物物理学学报916,411-418 ;高桥(Takahashi)等人(1987)美国 国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) 84,4413-4417 ;卡尔森(Carlson)等人(1992) 美国国家科学院院刊89,8225-8229 ;(皮奇,R. J. (PeachR. J.)和布伦南,S. 0. (Brennan S.O.),(1991)生物化学与生物物理学学报1097:49-54)。使用小鼠模型的天然发生 的人白蛋白变体的半衰期描述于岩生(Iwao)等人(2007)B.B.A.蛋白质与蛋白质组学 (B.B.A. Proteins and Proteomics) 1774,1582-1590 中。此外,已经在 TO 2011/051489W0 2011/124718WO 2012/059486TO 2012/150319W0 2011/103076 以及 WO 2012/112188 中 描述了一系列对FcRn具有改变的结合的人工白蛋白变体,这些公开都没有披露关于白蛋 白变体在动物模型中的半衰期测量值的数据。

在首次向人给予之前,经常在临床前研发中使用动物预测治疗剂在人类中的药代 动力学。为了协助这些预测,经常使用具有不同大小和体重的动物。种间类比法是基于以 下假设,即在动物之间存在可以通过简单的数学模型描述的解剖、生理和生化相似性。多种 动物物种已经成功地用于种间类比法中,包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、食蟹猴、狒狒、猕猴、狗、 猪以及绵羊(马哈茂德I. (Mahmood I.) (2004)新药研发(New Drug Development),临床 药理学和生物药剂学监管范式(Regulatory Paradigms for Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics),由占达哈斯G.沙哈瓦拉(Chandrahas G. Sahajwalla)编辑,英富曼医 疗保健出版社(Informa Healthcare),第 137-163 页,出版 ISBN :978-0-8247-5465-5)。猪 对于小分子(哈尔 C. (Hall C.)等人(2012) J. Pharma Sci.(药学杂志)1011221-1241) 和蛋白质(拉尔森 M. 0· (Larsen M. 0·)和罗兰 B. (Rolin B.) (2004) ILAR 杂志(ILAR 了〇1^1)45,303-313;1(21^1^?.)等人(2012)滅匕8 4,243-255)而言是公认的模型。 的确,哥廷根迷你猪(GSttingeii minipig)由于其与人类的生理和解剖相似性在药物研 究中作为大型动物模型正变得越来越重要并且逐渐在临床前研究中取代狗和非人灵长类 (苏恩德豪夫 C. (Suenderhauf C.)和帕洛特 N. (Parrott N.) (2013)药学研究(Pharm. Res.) 30,1-15).

当前可供用于对改进的FcRn结合HSA变体将具有延长的半衰期的概念验证进行 测试的仅有的非灵长类动物模型是人FcRn转基因小鼠(纯合地敲除(KO)小鼠基因并且杂 合地敲入(KI)人类基因)(罗佩尼安(Roopenian)等人(2003)免疫学杂志(J. Immunol.) 170卷,第3528-3533页)。然而,从测量HSA的半衰期的观点来看此模型具有重要的 局限,因为小鼠含有高循环浓度的、以比野生型HSA6倍的亲和力结合人FcRn的小鼠 血清白蛋白(安德森J.T. (Andersen J.T.) (2010)生物化学杂志(J Biol.Chem.) 12; 285(7):4826-36)

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