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一种治疗乙型病毒性肝炎的新型药物组合  

2016-10-25 11:08:32|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西的临床前研究部门在药物代谢、药代动力学研究方面有专业的知识,提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。美迪西临床前研究服务,涵盖各个方面:方案设计,体内研究,样品分析,专业数据分析,IACUC审查以及申报资料准备。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com.cn

摘要:本技术发明涉及一种新型药物组合,具体涉及甘草酸二铵在提高恩替卡韦治疗乙型肝炎疗效中的应用。药代结果显示分别在整体动物和细胞/亚细胞水平,甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韦血浆/肝组织内的药物浓度和肝细胞/亚细胞内药物摄取量。药效学结果也发现在HBV转染的体外细胞模型及HBV小鼠模型上甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韦抗病毒药效。

技术领域:本发明涉及一种新型药物组合物,具体涉及中药甘草的主要成分甘草酸在提高核 苷类药物恩替卡韦治疗乙型肝炎疗效中的应用。

背景技术:乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起、以肝脏炎性病变为主,并可引起多器官损害的一种传染性疾病,慢性乙肝甚至可导致肝硬化或肝癌。目前,乙肝广泛流行于世界各 国,发病率逐年提高,肝炎病毒携带者的数目也在不断增加,成为我国当前流行最为广泛、危害性最严重的疾病之一。由于乙肝病毒变异迅速,容易造成抗乙肝病毒药物的耐药;同 时,由于乙肝患者病程长、用药时间长,很容易导致肝损伤。目前有关乙型肝炎的治疗方法 主要是抗病毒治疗,抑制HBV的持续复制以达到延缓疾病进展的目的。恩替卡韦 (EntecavirETV)为抗乙肝病毒的一线药物,抑制HBV多聚酶的起始、逆转录及DNA正链合成过程,具有较强的抗病毒效果,且副作用少,病毒变异力低,已经被广泛应用于慢性乙型肝 炎的治疗。甘草酸是中药甘草有效成分的提取物,具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝 功能的作用。临床数据显示,当恩替卡韦与甘草酸二铵(Diammonium glycyrrhizinate GLN)联合使用时,具有更强的病毒性肝炎治疗作用,同时改善肝功能及延缓肝纤维化发生。 恩替卡韦作为抗病毒类药物,甘草酸二铵作为保肝药物,因研究两药联合应用机制成为进 一步开发病毒性肝炎治疗药物组合的关键之一。

甘草为豆科植物,性平味甘,具有补气益脾、和中缓急、调和诸药等功效。甘草酸为 甘草的主要成分,是一种五环三砲系列阜苷,可水解为甘草次酸(Glycyrrhetinic acid GA)和两分子葡萄糖醛酸,具有诸多药理活性,包括抗炎、免疫调节、抗肝损伤等作用。其结 构式如下:

专利CN200610018367.1公开了甘草酸或甘草次酸在制备治疗炎症性肠病药物中 的应用。甘草酸或甘草次酸可通过抑制炎症反应及抗氧化作用达到抗炎症性肠病的作用。 专利CN200510045377.X公开了一种主要用于肝脏疾病的药物组合物,由枸杞子、当归、甘草 酸制成,共同发挥治疗病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪肝等功效。专利CN98805037.4公开 了含有甘草酸和至少一种具有抗病毒活性的蛋白质的抗病毒药物组合物。

发明内容:本发明目的是为乙肝疾病治疗提供甘草酸二铵-恩替卡韦这一新型药物组合,即 药物联用相对于恩替卡韦自身具有增效作用。药代结果显示分别在整体动物和细胞/亚细 胞水平,甘草酸/甘草次酸增加恩替卡韦血浆/肝组织内的药物浓度和肝细胞/亚细胞内药 物摄取量。药效学结果也发现在HBV转染的体外细胞模型及HBV小鼠模型上甘草酸/甘草次 酸增加恩替卡韦抗病毒药效。

本发明的研究方案是(1)在整体动物水平考察甘草酸二铵-恩替卡韦联合用药后, 恩替卡韦的血浆药代动力学及组织内浓度的变化,从整体动物角度判断甘草酸二铵-恩替 卡韦联用增效的可能机制。(2)运用肝细胞模型,考察恩替卡韦在肝细胞内的摄取、亚细胞 分布等细胞药代动力学行为,以及甘草次酸对上述过程的影响。(3)运用HBV转染的 HepG2215细胞模型,考察药物联用后,细胞上清病毒拷贝数与单用组相比是否降低。(4) HBV转基因小鼠模型,考察长期药物联用后,小鼠血浆中HBV病毒拷贝数与单用组相比是 否降低。

本发明的研究结果主要包括联用甘草酸二铵对恩替卡韦的血浆药代动力学过程 无显著影响,但恩替卡韦在肝脏组织内的分布量增加;联用甘草次酸后恩替卡韦在细胞核 及胞浆内的分布量均得到提高;体外HepG2215细胞模型及HBV转基因小鼠模型中的病毒拷 贝指标,联用组与单用组相比均出现降低。

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