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氘代的丙型肝炎病毒ns5a蛋白抑制剂  

2016-10-25 11:08:54|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西的临床前研究部门在药物代谢、药代动力学研究方面有专业的知识,提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。美迪西临床前研究服务,涵盖各个方面:方案设计,体内研究,样品分析,专业数据分析,IACUC审查以及申报资料准备。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com.cn

本发明属于药物化学领域,具体涉及氘代的丙型肝炎病毒NS5A蛋白抑制剂、其制备方法、含有该抑制剂的药物组合物、该抑制剂及其药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐具有优异的药代动力学性质,因此适合作为抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白的化合物,进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。

技术领域:本发明属于药物化学领域,具体涉及氘代的丙型肝炎病毒NS5A蛋白抑制剂、其制 备方法、含有该抑制剂的药物组合物、该抑制剂及其药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒 感染的药物中的用途。

背景技术:Daclatasvir是由百时美施贵宝公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药, 其通过抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白来发挥作用,目前在欧洲已获批。DaclatasvirHCV 的多种基因类型都达到了皮摩尔的抑制活性,其中以对lalb4a的抑制活性最优。在针 对慢性病毒型丙型肝炎患者的Daclatasvir临床I期研究中,针对基因 lbHCV,单一的 100mg剂量可以在24h达到3. 31ogl0的病毒减少量。

然而,本领域仍需要开发对丙型肝炎病毒NS5A蛋白有抑制活性或更好药效学性 能的化合物。

本发明再一方面提供化合物7用于制备化合物a的用途。

本发明再一方面提供化合物7的制备方法,包括:在碱和缩合剂的存在下,化合物 5和化合物6反应生成化合物7,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或NN-二异丙 基乙胺(DIPEA),所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸 酯(HATU)、苯并三氮唑-Ν,Ν,Ν',Ν' -四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或Ν,Ν' -二环己基碳二亚 胺(DCC),反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF或四氢呋喃。

其中化合物6可按照现有文献公开的方法制备得到,例如按照W02010138791 TO2010132538中公开的方法进行制备。

其中化合物5的制备方法,包括:在碱存在下,化合物3与化合物4 (L-缬氨酸) 反应生成化合物5,所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的 一种或多种。

其中化合物3的制备方法包括:在碱存在下,化合物1与化合物2进行取代反应, 生成化合物3,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或Ν,Ν-二异丙基乙胺。

其中化合物1和化合物2可通过市售购买获得。

具体的,本发明提供了化合物a的制备方法,包括如下步骤:

(1)在碱和缩合剂的存在下,化合物5和化合物6反应生成化合物7 ;

(2)在碱和催化剂的存在下,化合物7和化合物8经偶联反应制得化合物a

其中,步骤(1)中所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或NN_二异丙基乙 胺(DIPEA),所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,Ν,Ν',Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、苯并三氮唑-Ν,Ν,Ν',Ν' -四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或Ν,Ν' -二环己基碳二亚胺 (DCC),反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、DMF或四氢呋喃。

其中,步骤(2)可在氮气、氩气等惰性气体的保护下进行;所述碱选自碳酸氢钠、 碳酸钠、碳酸钾或醋酸钾;所述催化剂选自钯催化剂,例如四(三苯基膦)钯、醋酸钯等;反 应溶剂选自二氧六烷、四氢呋喃、二甲醚或水中的一种或多种。

本发明还提供一种药物组合物,其含有式I化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。在本发明的一个具体实施方案中,其中所述式I化合物选自化合物 a、化合物b或化合物c。载体是"可接受的"意思是,其与制剂的其他成分相容,以及在药学上可接受的载体情况下,药物中所使用的量对其接受者是无害的。

可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于任何助流剂、增 甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助 悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本发明药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂,如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶 等。

给予本发明药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药, 或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。 优选口服给药或注射给药。

本发明的药物组合物可以采用本领域周知的方法制造,如常规的混合法、溶解法、 制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

在一些实施方式中,本发明的药物组合物包含至少一种其他活性化合物,其他活性化合物包括但不限于:免疫调节剂例如干扰素类,其他抗病毒药例如利巴韦林、金刚烷胺、NS5A的其他抑制剂、HCV生命周期中的其它靶标(例如解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点)的抑制剂。

本发明再一方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐、含有式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。在本发明的一个具体实施方案中,其中所述式I化合物选自化合物a、化合物b或化合物c

所述的HCV包括其多种基因型以及多种基因亚型,例如lalb2a2b3a3b4a 5a6a

本发明人出乎意料地发现式I化合物(包括化合物a)及其药学上可接受的盐具有更优异的药代动力学性质,因此适合作为抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白的化合物,进而适合制备治疗丙型肝炎病毒感染的药物。

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