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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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酒石酸罗格列酮的制备方法  

2016-10-26 11:15:42|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西的临床前研究部门在药物代谢、药代动力学研究方面有专业的知识,提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。美迪西临床前研究服务,涵盖各个方面:方案设计,体内研究,样品分析,专业数据分析,IACUC审查以及申报资料准备。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com

本发明公开了酒石酸罗格列酮的制备方法,涉及一种新型的药用化合物5-[4-[2-甲基-N-2-吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮酒石酸盐的制备方法,属药物化学领域。将5-[4-[2-甲基-N-2-吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷-2,4-二酮先加入极性溶剂中,在加热的情况下加入酒石酸,使其溶解,然后回流,待反应结束后降至室温,过滤,干燥即得产品。该方法不仅收率高,反应时间短而且后处理非常简单,便于工业化生产。所制备的化合物可用于治疗Ⅱ型糖尿病及多种糖尿病并发症,生物利用度高,起效快,药代动力学不受年龄的影响。

糖尿病是一种常见病、多发病,其患者人数正随着人民生活方式的改变、人口老龄 化而迅速增加,此病一旦发生,必须终生服药;糖尿病的患病率、致残率和死亡率以及总体 健康危害程度已居非传染性疾病的第3位,成为继心脑血管疾病及肿瘤之后,严重威胁人 类健康的第三大疾病。糖尿病还可以诱发多种疾病,严重的危害人们的健康和生命,并给社 会带来沉重的经济负担。因此,研究开发疗效显著的抗糖尿病药物对于提高国民的身体素 质,造福人类具有不可估量的深远意义。

目前我国临床上治疗II型糖尿病药物仍然以磺胺脲类、双胍类和a -糖苷酶抑制 剂为主,远远不能满足患者的需求。其中磺酰脲类药物首次治疗失败率较高,主要不良反应 是诱发低血糖症和体重严重增加,尤其对氯磺丙脲和格列本脲更为常见。新近研究表明,磺 酰脲类药物能增加削弱心肌缺血预处理对心肌细胞的保护作用,使心梗面积增加,对缺血 性心脏病患者服用十分不利。双胍类药物虽在50年代末已用于治疗糖尿病,但明显的乳酸 性中毒和消化道的副作用使其应用受到限制,慢性心、肝、肾疾病的患者和孕妇禁用此药。 a _葡萄糖苷酶抑制剂主要的不良反应是胃肠道副作用以及贫血,单独应用临床效果欠佳。

马来酸罗格列酮由葛兰素公司于19991225日批准上市的治疗II型糖尿病 新药,该产品属噻唑二烷酮衍生物类降糖药,罗格列酮结构和功能上不同于磺胺脲类、双胍 类和a -糖苷酶抑制剂,本品是一个选择性过氧化酶增殖激活y受体(PPARr)激动剂,通过 选择性作用于肝脏、脂肪及肌肉组织核内的T受体(PPARr),调节和参与控制血糖生成、转 运和利用的胰岛素反应基因的转录过程,从而改善上述靶器官对胰岛素的敏感性,增强其 对葡萄糖的利用而降低血糖。其治疗II型糖尿病具有作用维持时间久,生物利用度高,起效 快和安全性好等优点。另外,罗格列酮在同类降糖药中疗效亦是最好的一种,其降糖作用较 曲格列酮强约100倍,为吡格列酮的30-40倍。由于罗格列酮的上述特点,从2004年起,该 产品一直列全球治疗糖尿病药销售量第一位。但由于现在国内使用的罗格列酮多为进口, 价格较高,价格昂贵,一般患者难以承受,使临床应用受到限制。因此,开发新型的罗格列酮 酒石酸盐以及该产物的新剂型,并进行工业化生产,替代进口将非常有意义。

发明内容:本发明目的是提供一种新型噻唑烷二酮衍生物罗格列酮一5-[4-[2_ -N- (2-吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷-2, 4-二酮酒石酸盐的制备方法,满足收率高, 成本低工业化生产需求。

为实现本发明目的,本发明的化学反应方程式如下:

本发明的过程如下:将5-[4-[2_甲基-N- (2-吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑 -2, 4-二酮先加入极性溶剂中,在加热的情况下加入酒石酸,使其溶解,然后回流,待反 应结束后降至室温,过滤,干燥即得产品。将其制备成结晶性粉末。所述的极性溶剂为:甲 醇,乙醇,异丙醇中任选一种或几种。反应时间为14小时。

本发明提供了可药用的结晶形式的噻唑烷二酮衍生物罗格列酮一5-[4-[2_ -N- (2-吡啶基)氨基)乙氧基]噻唑烷-2, 4-二酮酒石酸盐,生产并用于制备治疗糖尿 病及并发症的药物中。所述的药物可以用以下形式提供,包括颗粒,片剂和胶囊等,优选的 剂型为胶囊剂。本发明具有如下优点:该方法不仅收率高,反应时间短而且后处理非常简 单;该酒石酸盐特别稳定,适于大批量的生产和制备。同时这种新型的酒石酸盐具有很好的 药学性质,对治疗II型糖尿病效果肯定,作用维持时间久,特别适用于治疗或预防糖尿病以 及相关的并发症,生物利用度高,起效快,药代动力学不受年龄的影响。

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