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芍药中甙类化合物单体、提取和分离的方法  

2017-01-18 11:01:55|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西可以提供集化学、生物学、药效学评价、药代学评价、毒理学评价和新药申报为一体的一站式生物医药研发服务。我们的一站式综合服务以方便、强有力的项目管理和更为优惠的价格能够保障客户的项目迅速顺利地完成。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com.cn

本发明涉及一种芍药中甙类化合物单体、及其提取和分离的方法。所述的芍药中甙类化合物单体,包括芍药甙单体、芍药内酯甙单体、苯甲酰召药甙单体和羟基芍药甙单体,其中芍药甙单体含量90%以上,符合一类植物类新药的纯度要求。该方法系将白芍或赤芍在醇水溶液中溶胀,加热回流,浓缩至浸膏,用丙酮溶液超声提取,浓缩,拌入胶粉,浓缩成干样,上真空色谱柱,洗脱,得初品,同上重复做成干样,用硅胶柱分离,洗脱,分配色谱。方法简单可行,成本较低,得率较高,适合工业化生产。

本发明涉及生物医药领域,具体地说是一种芍药中甙类化合物单体,及其提取和分离的方法。所述的芍药中甙类化合物单体,包括芍药甙单体、芍药内酯甙单体、苯甲酰芍药甙单体和羥基芍药甙单体,其中芍药甙单体含量在90%以上,符合一类植物类新药的纯度要求。

白芍或赤芍是一种常用的中药,临床应用已经有几千年的历史,在《神农本草经》中就列为中品,具有平肝止痛,养血调经,敛阴止汗的攻效,主冶头痛眩晕,胁痛,腹痛,四肢挛痛,血虚委黄,月经不调,自汗,盗汗。随着现代化学和药理的研究,它的化学成分和药理作用都已比较清楚,但它的甙类化合物中的主要成分芍药甙只有标准品供药品检验之用,并没有形成大规模商品化的生产。现有的一个二类新药也只是一个芍药的提取物,其含芍药总甙大于50%。徐淑云等人曾报道白芍有效成份的提取工艺,白芍用乙醇提取、浓缩、稀释中和、碳酸氢钠溶液提取,再乙酸乙酯萃取,浓缩干燥,得率约3%,芍药甙含量大于60%。赵新先等人报道了一种提取白芍总甙的新方法,白芍用40-95%醇-水溶液加热回流,浓缩过滤,滤液用稀碱调至pH3-9,醇脂溶液萃取,浓缩干燥,收率为5-7%。但上述二种方法所获产品都是芍药总甙的混和物,并不是单体化合物。

本发明目的是提供一种芍药中甙类化合物单体。包括芍药甙单体、芍药内酯甙单体、苯甲酰召药甙单体和/或羥基芍药甙单体,其中芍药甙单体含量在90

以上,以符合一类植物类新药的纯度要求。

本发明的另一目的是提供一种上述芍药中甙类化合物单体的纯化提取方法,尤其是指含量在90%以上芍药甙单体的纯化提取方法。是为了解决现有提取、纯化技术中所存在的问题,本发明的方法主要应用分配色谱的方法。

本发明是一种芍药中甙类化合物单体。所述的芍药中甙类化合物单体是指芍药甙单体、芍药内酯甙单体、苯甲酰召药甙单体或羥基芍药甙的单体,其中芍药甙单体纯度(含量)90%以上,符合一类植物类新药的纯度要求。

本发明的一种上述芍药中甙类化合物单体的纯化提取方法。是以白芍或赤芍为原料,将白芍或赤芍放到醇水溶液中溶胀,加热回流0.55小时,过滤,浓缩至浸膏,用丙酮溶液超声提取,提取液浓缩,浓缩物中拌入硅胶粉,浓缩成干样,然后上真空色谱柱,再用有机溶剂洗脱,得到芍药甙的初品,合并初品,纯度大约在75%左右,同上重复做成干样,用硅胶柱分离,用有机溶剂体系洗脱,可加入适量的水,如加入0-5%重量的水,作1-6次分配色谱,得到芍药甙的纯度可以在90%左右,得率约在1.2%左右。可以用本方法进一步分离得到芍药甙的标准品。

同时,分配色谱时先于芍药甙成分下柱的组份中可以进行1-6次反复的柱色谱的分离得到苯甲酰芍药甙;后于芍药甙成分下柱的组份再进行1-6次反复的色谱后,分别得到芍药内酯甙和羟基芍药甙。苯甲酰芍药甙、芍药内酯甙和羟基芍药甙可以供控制芍药甙中杂质含量之用。

上述真空色谱和分配色谱时,均以含0-5%重量的水的有机溶剂的梯度洗脱为好。

芍药甙单体的纯化提取方法中,所述的醇水溶液中醇的浓度在30%~95%,白芍或赤芍与醇水溶液的重量比为1110,较好的比例为1310,进一步提高比例对结果没有影响;浸膏与丙酮的重量比为1120,合适时比例为1210;浓缩物与硅胶粉的重量比为116;真空色谱柱时,通常真空度为0.020.098Mpa,洗脱所用的有机溶剂是低碳链的卤代烷、低碳链的醇、低碳链的酯,或其中二类溶剂的混合物。低碳链的卤代烷指卤代甲烷、卤代乙烷等,如三氨甲烷、二氯甲烷、二溴乙烷、三氯甲烷等,低碳链的醇指C1-3的醇,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇,低碳链的酯指C1-5的酯,如甲酸甲酯或乙酯、乙酸甲酯或乙酯等。当使用低碳链的卤代烷和低碳链的醇或低碳链的酯的混合溶剂时,低碳链的卤代烷、低碳链的醇或低碳链的酯、及水的重量比为110-5

上述色谱时,先于芍药甙成分下柱的组份,含有苯甲酰芍药甙,合并后,进行反复的柱色谱的梯度分离,有机溶剂作分配色谱,低碳链的卤代烷和低碳链的醇的的重量比为50-151,从501251201151的梯度比为好,可加入1%的水,可以得到苯甲酰芍药甙的成分。

后于芍药甙成分下柱的组份中含有芍药内酯甙和羟基芍药甙的成分,合并后,反复上硅胶柱色谱后,用低碳链的卤代烷和低碳链的醇的混合溶剂梯度洗脱,推荐低碳链的卤代烷与低碳链的醇的重量比15-11,以1511018151413121的梯度比为好,可以分别得到芍药内酯甙(albiflorin)和羟基芍药甙(oxypaeoniflorin)的成分。

芍药甙是芍药中的最主要的活性成分,其他的甙类成分是次要的成分或者可以说是杂质成分,根据新药申报的要求必需控制其含量限度,所以上述方法提取分离的芍药内酯甙,苯甲酰芍药甙,羟基芍药甙可以作为标准对照品控制芍药甙的杂质含量。

本发明应用分配色谱的方法,可以大量分离得到芍药甙成分,含量在90%以上,可以符合一类植物类新药的纯度要求,同时可以进一步分离得到芍药内酯甙(albiflorin),苯甲酰召药甙和羥基芍药甙。方法简单可行,成本较低,得率较高,易于掌握,适合工业化生产。

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