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一种与长QT综合征相关的miRNA及其应用  

2017-02-13 11:05:40|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西普亚提供的药物安全评价Package研究资料向CFDA、美国FDA、澳大利亚TGA申报InvestigationalNewDrug(简称IND)15次,用美迪西普亚提供的非临床安全评价单项研究资料向CFDA、美国FDA、澳大利亚TGA申报Investigational New Drug (简称IND) 60余次。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com

本发明公开了一种可作为长QT综合征预判罹患风险和诊断的分子标记物,即miRNA-3619;以及其反义寡聚核苷酸AMO-3619在制备治疗长QT综合征药物中的应用,主要在于药物促进hERG基因功能的应用,其特征在于,药物组合物含有AMO-3619

本发明涉及发现一种可预判长QT综合征罹患风险及诊断的miRNA,即miR-3619 及其反义寡聚核苷酸AM0-3619在制备治疗长QT综合征药物中的应用,确切地说,本发明涉 AM0-3619在制备治疗长QT综合征药物中促进hERG基因功能的应用。

QT综合征(Long QT SyndromeLQTs)是指是指心电图上QT间期延长、T波异 常,易产生室性心律失常,尤其是尖端扭转性室性心动过速(Torsade de pointsTdP)、晕 厥和猝死的一组综合征。按照病因,可分为先天性长QT综合征(cLQTs)和获得性长QT综合 征(aLQTs)cLQTs是儿童和年轻人发作性晕厥和意外猝死的主要原因。多种通道基因突 变可导致先天性长QT综合征,目前已发现有13个基因突变与先天性长QT综合征相关,但 hERG基因突变致钾通道功能缺陷所致的先天性2型长QT综合征更常见,占总突变的45% 为第二常见突变基因。目前已发现300多个hERG基因突变位点与先天性长QT综合征相关。 而在临床工作中,获得性长QT综合征更常见,其和TdP的发病密切关联,具有潜在致命性, 是院内心脏性猝死的重要原因之一。目前已知有多种因素与获得性长QT综合征相关,包括 药物、心动过缓/速、冠心病(心肌缺血、心肌梗死)、心肌肥厚、心力衰竭和遗传易感性等, 其中药物导致的获得性长QT综合征影响最广。

HERG (huamn ether-a-Go-Go related genehERG)基因,即 KCNH2,定位于人 7 染色体。研究表明hERG基因编码的快速激活延迟整流钾电流(IKr)在正常的动作电位复 极过程中起关键作用。它是多种药物产生心脏不良反应的分子靶标,与QT间期延长最为紧 密相关。药物本身或其代谢产物阻滞Ikr、延长心脏复极化是药物获得性长QT综合征的重要分子机制之一。美国食品和药品管理局(FDA)规定所有药物上市前必须进行HERG药物全性评价。研究表明,先天性和获得性因素均可以通过hERG通道合成障碍、转运障碍、门控 及通透性改变最终导致长QT综合征的发生。因此,更好的理解hERG相关LQTS的发病机制 将有助于针对LQTS病人寻找新的治疗手段。

微小RNA(microRNAsmiRNAs)是一类长约21~25nt的内源性非编码小RNA,通过 与靶基因 mRNA互补结合,在转录后水平调节靶基因的表达,抑制蛋白质的翻译或促进mRNA 降解,从而对靶基因的表达起着反向调节作用。部分miRNA在心血管组织中特异性表达,使 其在心血管系统发育及心脏疾病的发生发展中发挥重要作用。近年来,一系列研究证实, miRNA过度上调或下调均可引起离子通道蛋白表达紊乱,致离子通道平衡失调,诱发心律 失常,是潜在的心律失常作用靶点。例如,miR-1可作用于缝隙连接通道蛋白43及内向整 流钾通道的α亚单位从而降低心脏功能及引起缺血性心律失常;在糖尿病心脏病兔模型 miR-133的高表达可抑制hERG基因表达从而导致心律失常的发生;在乳鼠心肌细胞证实, 药物三氧化二砷可通过上调miR-21miR-23a的水平抑制hERG蛋白表达从而导致长QT 综合征。同时研究发现,外源性给予相应miRNA互补的反义寡聚核苷酸序列(anti-miRNA oligonucleotidesAMOs) (AMO-1AMO-133AMO-21AM0-23a)可以减少相应的心律失常发 生。因此临床上可将miRNA作为诊断标记物及潜在治疗靶标,而运用与miRNA互补的寡核 苷酸序列AMOs可抑制相应miRNA的功能,表明AMOs在作为心律失常的治疗手段方面具有 重要的应用价值。

目前长QT综合征的治疗主要采取药物治疗、左心交感神经去除术和植入心脏复 律除颤器,但这些方法均存在局限性,而且不能根治。因此寻找有效的治疗手段,具有重要 的临床意义。而于遗传性长QT综合征,采取基因治疗是根治的方法之一。而现有技术中, 尚未发现促进hERG基因功能的治疗长QT综合征的药物。

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