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美迪西生物医药

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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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一种非洛地平缓释片及其制备方法  

2017-02-22 10:49:26|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西生物医药在仿制药质量一致性评价方面,已成功完成了多个质量一致性评价案例,具有仿制药研发丰富的经验,能够为您提供更专业的一致性评价服务。“仿制药质量一致性评价”主要针对2007年新版《药品注册管理办法》颁布实施之前批准的化学药品仿制药口服固体制剂进行质量再评价,主要包括片剂、胶囊剂和颗粒剂等,评价主要考察药学质量一致性和疗效一致性。药学质量评价主要考察国产仿制制剂与参比制剂在溶出度和有关物质等关键质量指标上是否一致。如果质量不一致,则企业需要对产品处方工艺进行二次开发。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com.cn

本发明提供一种非洛地平缓释片,由缓释素片外包缓释层制得,缓释素片含有如下重量百分比的组分:非洛地平14%,增溶剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油占28%,填充剂6372.5%,粘合剂15%,骨架缓释材料1025%,吸收剂16%,润滑剂0.21.5%;缓释层含有如下重量百分比的组分:包衣材料为乙基纤维素,增重为缓释素片总重的612%;增塑剂,增重为包衣材料重量的020%;抗粘剂,增重为包衣材料重量的050%;着色剂,增重为包衣材料重量的010%。本发明通过构建缓释素片和包衣缓释材料,实现制剂的双重缓释,充分释药,大幅提高生物利用度,符合仿制药一致性评价要求;且重现性好、均一性高,质量可控。

国内外大型临床试验(如HOT国际研究、HOT中国研究、中国FEVER研究等)证明,非洛地平能有效预防和降低高血压引起的脑卒及其它并发症的发生。作为选择性二氢吡啶类钙离子拮抗剂,非洛地平在临床使用过程中具有剂量小、血管选择性高、能显著降低血压及总外周血管阻力、增加冠状动脉血流量、不影响脂类和糖代谢、改善心功能和侧枝循环、无负性传导及负性肌力作用、有明显消退左心室肥大的作用,及降压平稳、维持时间长、耐受性好、毒副作用小等明显优点,已成为国内治疗高血压的支柱药物之一。该药的原研厂 家为阿斯利康制药有限公司,已批准在中国上市销售,商品名:波依定。

非洛地平制剂存在两方面的问题:一是由于药物的水溶性差,溶出慢,生物利用度低,首过效应明显;二是由于非洛地平的半衰期短,速释制剂难以长时间维持有效的血药浓度,而现有的缓释制剂存在口服后难以迅速起效、释药不完全等问题,这也是国内仿制药普 遍存在的缺陷。

如前所述,为解决非洛地平缓释制剂的生物利用度低、药物释放不完全、难以达到平稳控制血压的技术瓶颈,国内外诸多学者、研发机构、制药厂商等殚心竭虑、尝试各种处分及工艺的改进,归纳而言,主要包括如下三种方式:(1)在药物组方中直接加入阴离子表面活性剂类增溶剂,经制粒、混合、压片、包薄膜衣制得;(2)使用有效的非离子增溶剂与非洛地平制成溶液、混悬液、微乳或熔融后,在适宜的释放体系中粒化,制成缓释制剂;(3)采用适宜的溶剂(如无水乙醇溶液、或60%以上的乙醇水溶液等),将非洛地平和黏合剂先溶解,再与骨架缓释材料和其他辅料润湿制粒,制成缓释制剂。上述三种方式,均可以达到提高和改善非洛地平在体内溶解度和释放度的目的,但方法一中阴离子表面活性剂类型溶剂的直接加入,导致了非洛地平制剂的氧化产物增加,并随时间变化氧化产物会持续增加,不利于制剂的质控,甚至严重时可能产生不良反应;方法二制成的制剂药物释放时会出现前 期释放快、中后期释放慢甚至释放不完全的问题;方法三制成的制剂在一定程度上解决了 前快后慢的问题,但并未解决非洛地平在水中溶解度低的问题,难以达到与原研制剂的溶 出一致。

根据国务院发布的《国家药品安全"十二五"规划》及国家食品药品监督管理总局 发布的《关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知》,要求今后国内仿制 药的开发必须严格进行仿制药的质量一致性评价,即需要进行在四种溶出介质下的溶出曲 线比较,以提高国内仿制药产品的质量水平。

因此,综上所述,如何提供一种与原研制剂溶出一致、生物利用度高、药物释放完 全的产品,是目前国内仿制药商千方百计要解决的技术难题。

本发明提供了一种非洛地平缓释片及其制备方法,缓释原理迥异于现有的非洛地 平缓释片,溶出行为与原研制剂一致,并且充分释药,大幅提高生物利用度,解决了现有技 术存在的上述缺陷。

本发明所采用的技术方案具体如下:

-种非洛地平缓释片,由缓释素片外包缓释层制得,缓释素片含有如下重量百分 比的组分:非洛地平1~4%,增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油占2~8%,填充剂63~ 72. 5 %,粘合剂1~5 %,骨架缓释材料10~25 %,吸收剂1~6 %,润滑剂0. 2~1. 5 % ; 缓释层含有如下重量百分比的组分:包衣材料为乙基纤维素,增重为缓释素片总重的6~ 12% ;增塑剂,增重为包衣材料重量的0~20% ;抗粘剂,增重为包衣材料重量的0~50% ; 着色剂,增重为包衣材料重量的0~10%

优选的,增溶剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油,填充剂为预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘 露醇、微晶纤维素中的一种或几种;粘合剂为10%羟丙甲纤维素的50%乙醇溶液、7%羟丙 甲纤维素的水溶液、7 %羟丙甲纤维素的75 %乙醇溶液、5 %羟丙甲纤维素的75 %乙醇溶液 中的一种或几种;缓释骨架材料为羟丙甲纤维素 K4M、羟丙甲纤维素 K100、羟丙甲纤维素 E50中的一种或几种;吸收剂为二氧化硅、β环糊精、白陶土的一种或几种;润滑剂为硬脂 酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

优选的,包衣材料为黏度15~45CP的乙基纤维素,增塑剂为聚乙二醇6000、柠檬 酸三乙酯或其组合,抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或其组合,着色剂为二氧化钛、三氧化二铁、 1檬黄中的一种或几种。

更优选的,缓释素片中,聚氧乙烯40氢化蓖麻油与非洛地平的含量比值为2 :1 1 :1 ;粘合剂为5%羟丙甲纤维素的75%乙醇溶液,羟丙甲纤维素在缓释素片中质量比重为 2~4%,优选为2. 5%

更优选的,缓释素片中,填充剂为微晶纤维素与乳糖的混合,微晶纤维素与乳糖的 含量比值为1 :4 ;或为微晶纤维素与甘露醇的混合,甘露醇与微晶纤维素的含量比值为3 : 2 ;或为甘露醇与预胶化淀粉的混合,甘露醇与预胶化淀粉的含量比值为4 :1

更优选的,缓释素片中,吸收剂为二氧化硅或白陶土,在缓释素片中质量比重为 2%

更优选的,缓释素片中,骨架缓释材料为Κ4Μ或Κ100,在缓释素片中质量比重为 10~20%,优选为15%

更优选的,缓释素片中,润滑剂为硬脂富马酸钠或硬脂酸钠,在缓释素片中质量比 重为0· 5~1 %,优选为0· 5 %

更优选的,缓释层中,包衣材料为黏度45CP的乙基纤维素,增重为缓释素片总重 6~12 %,优选10 % ;增塑剂为柠檬酸三乙酯,抗粘剂为滑石粉或硬脂酸镁,着色剂为柠 檬黄。

-种如权前所述的非洛地平缓释片的制备方法,包括如下步骤:

(1)将增溶剂水浴加热至液体,加入90%乙醇溶解后,加入非洛地平得到药液;

(2)将填充剂、骨架缓释材料、吸收剂加入到湿法制粒混合机,混合均匀后,加入粘 合剂、步骤(1)所得的药液,用整粒机制粒;

(3)将步骤⑵制得的湿颗粒经沸腾床干燥,干燥控温在35~40°C,用整粒机整 粒,加入润滑剂;总混后,压片,得到非洛地平素片;

(4)将包衣材料加入到80%乙醇溶液中,再加入增塑剂、抗粘剂、着色剂,配制成 缓释层包衣液;在高效包衣机内,对步骤(3)所得的非洛地平素片进行缓释层包衣,即得。

本发明提供的非洛地平缓释片,通过构建缓释素片和包衣缓释材料,实现双重缓 释,且与原研制剂生物等效,本发明的研发思路具体如下:首先,发明人经影响因素考察比 较,选择特定的增溶剂(聚氧乙烯40氢化蓖麻油,简称RH40,下同)溶解于乙醇溶剂,再加入主药非洛地平,得到非洛地平药液,使均匀分散;然后通过缓释骨架技术制粒,得到的颗粒均匀分散,确保了缓释素片的稳定性;并在缓释素片的基础上进行缓释包衣,起到双重缓释效果,改善了释放度,提高了生物利用度;最终,通过在四种溶出介质下释放曲线相似因 F2值均大于50,可认为与原研药品生物等效,符合仿制药的质量一致性评价要求。

本发明提供的非洛地平缓释片及其制备方法,具有如下有益效果:

1、本发明在制备缓释素片的基础上,继续进行缓释包衣,克服了现有的非洛地平 缓释制剂所存在的药物释放前期偏快或后期释放不完全的缺点,并通过双重缓释,使得释 放平缓,达到预期效果。从四种溶出介质下的释放行为与原研制剂的相似因子F2值均大于 50,可认为本品质量与原研相等,与原研制剂生物等效。

2、本发明在非洛地平缓释片的制备过程中,采用干燥控温在40°C、缓释层配制 80%乙醇溶液包衣等诸多手段,始终严格控制干燥、包衣时物料温度,解决了本品易受高温 影响从而有关物质易超标;另在包衣液中可根据需要加入不同着色剂,使不同规格的产品 得以良好区分,避免混淆。

3、非洛地平作为难溶性药物,又是小规格制剂,产品的含量均匀度极易不合格,不 利于质控。本发明在配置药液过程中采用了 95%乙醇作为溶剂,同时加入了特定的增溶剂、 粘合剂等辅料,既保证了增溶效果,又保证了药物的均匀分散,使得本品作为小规格制剂, 在制粒阶段即可得到均一性良好的颗粒,为后续得到含量均一性合格的制剂打下良好的基 础,有利于提升本品的质量监控。

4、本品制粒、整粒、干燥等工序,采用整粒湿法混合制粒机,联机沸腾床进行,起到 一步制粒效果;此外,还采用固定提升整粒转料机进行干整粒,整体密闭系统内生产,提高 了产品质量的均一性、重现性。

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