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阳离子细菌叶绿素衍生物及其用途  

2017-02-28 15:56:44|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务(CRO)的公司,专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案,拥有十余年研发技术经验积累,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面有专业的知识。为您提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。帮您选取最有价值的候选药物投入临床试验应用阶段。美迪西临床前研究服务有药物代谢动力学、疾病移植动物模型、药物安全性评价三大部分组成。涵盖各个方面:方案设计、体内研究、样品分析、专业数据分析、IACUC审查等,以及申报资料准备。Email:marketing@medicilon.com.cn Web:www.medicilon.com.cn

本发明提供了一种阳离子四环和五环细菌叶绿素衍生物(Bchls),其含有至少一个正电荷基团和/或至少一个在生理条件下转化成正电荷基团的碱性基团,优选地Bchls具有由含N脂肪族或杂环基得到的鎓基,例如铵、胍鎓、咪唑鎓、吡啶鎓等,或者磷鎓、砷鎓、氧鎓、锍、硒鎓、碲鎓、锑鎓或铋鎓基团,或者在生理条件下转化成该鎓基的碱性基团,所述基团通过酯或酰胺键与Bchl分子17313332的一个或多个位置结合。该Bchl可用于光动力学治疗和诊断。

本发明涉及新型水溶性阳离子细菌叶绿素衍生物,其制备及其在肿瘤和不同的血管疾病例如年龄相关性黄斑退行性改变的体内光动力学治疗和诊断的方法、以及体内和离体杀灭病毒和微生物的方法中的用途。

定义与缩写:AMD:年龄相关性黄斑退行性改变;Bchl:细菌叶绿素;Bchlorin :菌绿素;Bphe :细菌脱镁叶绿素;Bpheid :细菌脱镁叶绿甲酯一酸;Pd-Bpheid =Pd-细菌脱镁叶绿甲酯一酸;PDT :光动力学治疗;玫瑰红菌绿素:具有 17 -CH2CH2COOH 基、13 C00H271218 位甲基、3 8 位乙基的 Bchlorin)

Bchl衍生物的IUPAC号在整个说明书中使用。然而,使用该术语,在132172位含有两个羧酸酯的天然Bchl,它们是在133173位被酯化。

光动力学治疗(PDT)是治疗癌症和其它疾病的非外科技术,其施用无毒光敏化剂 (一种由光激活的药物),被肿瘤或其它被治疗的组织吸收并保留在其中,接着用特定波长的光作无害辐射,在原位产生细胞毒素的活性氧簇(单线态氧)。该技术比传统的化学疗法和放射疗法更具有选择性,因为光敏化合物对肿瘤组织优选积蓄,而且由于控制光直接指向肿瘤组织从而导致光动力效应限制在一定空间。

卟啉在临床上主要用作光敏化剂。光线的最佳组织穿透力显然是在650-800nm之间,但是卟菲尔钠(Photofrin Axcan Pharma Inc.的商标),世界上第一个被批准的光动力学治疗剂,其由血卟啉经酸-IX处理产生,而具经FDA批准接受用于食道和支气管非小细胞肺癌,仅在约620nm处有弱吸收,是一种合成的并且是单体、二聚体和更高的低聚物的不可分离的混合物。此外,Photofrin ?及其它已试验的光敏化剂有多种不足,这限制了它们的应用,主要包括:(1)在可见光区相对弱的吸收,限制了其对浅表肿瘤的治疗;(2)致敏剂在患者皮肤中蓄积和长期滞留,导致皮肤光毒性延长(数天至数月);以及(3)PDT对肿瘤和非肿瘤组织显示的效果低或甚至没有差异。这些缺点和固有的问题造成在合成单一纯化合物方面付出进行了大量的工作,该化合物——所谓“第二代”致敏剂——在长波长处有吸收,具有非常确定的结构,并且在它们滞留在肿瘤细胞以及滞留在皮肤和其它正常组织方面显示更好的差异。

在寻找合适的光敏分子或光敏物质中,细菌叶绿素显示具有一些超出Photofrin的优点,PDT治疗最普通的光敏物质。当照射时,细菌叶绿素能使光线到达组织深部,从而对大肿瘤更有效。具有这种光谱、光物理、光化学的天然Bchl使它们成为最佳的集光分子,具有超过目前在PDT治疗中应用或试验其它光敏化剂的明显优点。特别是这些分子在长波长处具有非常高的吸光系数Umax = 760-780nm,ε = 0-10) X iol1 cm1),光线可深深地渗透到组织中。它们还产生高量子产率(取决于中心原子)的活性氧簇(ROS)[0008]  Bchl的无金属衍生物的生物吸收和PDT效应,已以致敏剂对肿瘤细胞腔隙的亲和性操作为目标进行了研究。该方法主要是使用高度亲脂性取代物,一方面,药物在肿瘤细胞的蓄积可能增加,但另一方面,传送到肿瘤细胞可能是困难的。此外,在给药后的长时间内, 应当避免光毒性药物水平在非肿瘤组织的显著蓄积。

在申请人以前的美国专利US57^169US5955585US6147195中,发明人采用了不同的方法。在给药后不会从循环中外渗并且在血中寿命短的高效抗血管性致敏物质已被合成。人们期望正常血管与异常组织例如肿瘤或其它依赖于新血管的组织间的内在差异将能够相对选择性的破坏异常组织。从而,目的是合成Bchl衍生物,其具有更大极性和因此具有更好的置于血管腔隙的可能性,在此它们传送初步的光动力效应。在天然Bchl 17-丙酸残基位置处理,提供与各种残基例如氨酸酸、肽或蛋白质的共轭体,这增加了致敏物质的亲水性。这些衍生物之一细菌叶绿素-丝氨酸的血管靶向活性,以及其从循环和整个动物体中快速清除,皮肤光毒性和高治愈可能性已作了研究。然而,由于在贮藏期间的低稳定性,发现这些包含Mg的化合物不适宜药用。

为增加Bchl衍生物的稳定性,在后面申请的PCT公布W000/33833和相应的美国专利第6569846号中,用Pd取代中心镁原子。该重原子业已显示显著地增加Bchl大环的氧化势能,而且,同时,大大增加了分子向其三重线态的系间窜越(ISC)率。通过将Pd2+离子直接掺合到Bpheid分子而执行金属取代,如WO 00/33833所述。第一个Pd取代Bchl衍生物,钯-细菌脱镁叶绿甲酯一酸或Pd-Bpheid(Tookad Steba Biotech的商标),在临床前研究中发现其对不同实体瘤高效性。在狗模型中,Pd-Bpheid的抗血管活性能破坏修复的腺体组织而不危害其贞操 (Chen et al. ,2002). 0 I/II期临床试验证实,Pd-Bpheid在放射治疗失败的患者中用于前列腺癌的光动力学治疗是安全的(Elhilali2004),并且诱导用治疗光和药物剂量治疗的前列腺患者血管腺组织的坏死和PSA(前列腺特异性抗原)减少。

由于其在水溶液中的低溶解性,Pd-Bpheid在临床应用中要求使用增溶剂例如 Cremophor,其在高剂量下可造成副作用。这导致发明人构思一种新的Bchl衍生物族,描述在PCT/IL 03/00973中,包括含有二或三价中心金属原子和至少两个阴离子残基的Bchlorin大环。这些阴离子Bchl化合物可以在不加辅料而溶于水溶液中后, 经静脉内施用。它们在循环中短的寿命,以及它们相对快的作用和高效抗血管活性,显示它们作为抗血管PDT剂的潜力。事实上,这些阴离子Bchl衍生物之一目前处于年龄相关性黄斑退行性改变(AMD)PDT和肝肿瘤例如肝癌的临床前研究中。

DE10154436描述了焦细菌脱镁叶绿甲酯一酸化合物用于光动力学治疗,其中卟啉系统3a131位的至少一个酮基衍生成相应的亚胺。

WO03/0286?描述了叶绿素衍生物,其可包含用于光动力学治疗或诊断的正电荷

铵或亚胺鐺基。

WO 03/0286?描述了四吡咯大环,其由至少一个用于光动力学治疗或诊断的、包括式-0C0N <-0C0N = C <的氨基甲酸酯基和任选项包括正电荷铵或亚胺鐺基的官能团取代。尽管通式在所述的出版物中公开,包括细菌叶绿素衍生物,应当指出,特定的细菌叶绿素衍生物尚未公开,说明书也未教导细菌叶绿素衍生物的制备。

人们非常期望提供一种新的稳定的细菌叶绿素衍生物,且在用于光动力学治疗和,特别是在血管靶向光线疗法(VTP)中,能增强对上皮细胞的亲和力。

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