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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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一种索拉非尼有机凝胶及其制备方法  

2017-02-06 11:21:15|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西在药物安全性评价方面有专业的团队和实战经验,可提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物安全评价研究。毒理学研究可按照非GLP或者GLP标准执行。我们的研究平台已被评为上海研发公共服务平台。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com.cn

本发明提供一种新型索拉非尼有机凝胶及其制备方法。该索拉非尼有机凝胶由有机胶凝剂、有机溶剂、分散稳定剂、活性药物组成,该有机凝胶是热敏型有机凝胶,胶凝温度为40-50℃,高温呈溶液,冷却后呈凝胶,并且遇水能迅速分散成纳米溶液。本发明的有机凝胶具有显著提高索拉非尼体外溶出速率和大鼠口服生物利用度;凝胶中凝胶剂用量较少,安全性好;制备方法简单;用途广,能加工成多种给药途径的制剂等特点,具有良好的应用前景。

索拉非尼是ー种新型多靶点药物,主要通过两种途径发挥抗癌活性。①抑制Raf-1B-Raf?丝氨酸和苏氨酸激酶的活性,从而抑制RAS / RAF / MEK / ERK信号传导通路,抑制肿瘤细胞的増殖。②抑制肿瘤新生血管生成。肿瘤的生长依赖新生血管的形成,索拉非尼通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFRTOGFR的酪氨酸激酶活性阻断肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应,间接抑制肿瘤细胞的生长。

索拉非尼可显著延长晚期肾癌、原发性肝癌患者的生存期,成为治疗肝癌和肾癌首选化疗药物,同时也可用于非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巣癌等治疗。

甲苯磺酸索拉非尼片剂含甲苯磺酸索拉非尼274mg /,相当于索拉非尼200mg,每日服用2次,总剂量为548mg。一期临床研究表明,单剂400mg给药后的平均最大浓度为1.67-2.13mg / 1,,达峰时间为4-8小时,半衰期24-48小时,与ロ服溶液比较相对生物利用度38-49%,与高脂性食物同食时生物利用度降低至29%

由此可知该药物片剂吸收慢(达峰时间长),生物利用度低,这可能是由于索拉非尼溶解性能差(它水中不溶,油中溶解度也较差)的缘故。因此急需研究索拉非尼研究新剂型或新制剂,提高生物利用度(包括増加吸收速度和程度),減少给药剂量,降低成本。本专利中发明正是通过有机凝胶这一新型制剂技术来达到此目的。

有机凝胶系由低浓度的凝胶剂在有机溶剂中通过物理或化学键相互作用自组装、相互缠绕形成的三维网状结构固定有机溶剂而形成的半固体系统。简言之,有机凝胶系主要由具有自组装有机凝胶剂的三维网络固定有机溶剂组成的半固体体系。其中有机凝胶剂(organogelator)大都是通过低能键物理作用(如氢键和范德华键等)而形成凝胶的,这种物理凝胶一般是可逆凝胶,而少数是通过化学共价键连接获得凝胶的,化学凝胶一般是不可逆的。目前文献报道应用于药剂学领域的有机凝胶用的凝胶剂有卵磷脂、卵磷脂-泊洛沙姆、山梨醇脂肪酸衍生物、脂肪酸衍生物、氨基酸衍生物及聚丙烯酸、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。与使用水作为溶剂的水凝胶不同,有机凝胶不使用水,大多数采用植物油,酯类液体化合物(如十四烷酸异丙酷、司盘)为有机溶剤。令人遗憾的是,仅有为数不多研究描述有机凝胶在给药中的应用,这可能是研究中多数有机凝胶剂可能有潜在的毒性或缺乏毒理学研究

目前研究最多的是卵磷脂泊洛沙姆有机凝胶,用于提高难溶性药物生物利用度,但仅用做外用制剂。最近有一些ロ服有机凝胶的报道,例如布洛芬有机凝胶(IwanagaK.etal.Int J Pharm388:123-1282010)是用12-羟基硬脂酸为有机凝胶剂,大豆油为有机溶剂而制成的,该有机凝胶制剂布洛芬ロ服绝对生物利用度达98%,血药浓度曲线下面积(AUC)是布洛芬大豆油溶液的1.3倍,布洛芬水性混悬剂的1.5倍,但是吸收速度慢,有机凝胶峰浓度(Cmax)〈大豆油溶液〈水性混悬剂,显示缓释效应。环孢素有机凝胶(Murdan

S.et al.,Int J Pharm300:113-1242005)是以司盘60为凝胶剂,吐温或与司盘80的混合物为有机溶剂而制备的,最佳有机凝胶处方ロ服生物利用度的參数(AUCCmax)与上市环孢素制剂均相近。

有机凝胶的制备方法通常采用加热熔融-冷却法,该方法用于载药量较大的制剂时药物存在沉淀致含药量不均的问题,这也是水凝胶制剂在载入水难溶性药物时普遍存在的问题。

至今亲水性和亲脂性都差的索拉非尼的有机凝胶仍处于空白。

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