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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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一种新的探针药物组合、制备方法及其应用  

2017-03-14 10:33:03|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西的临床前研究部门在药物代谢、药代动力学研究方面有专业的知识,提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。美迪西临床前研究服务,涵盖各个方面:方案设计,体内研究,样品分析,专业数据分析,IACUC审查以及申报资料准备。

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本发明涉及一种新的“cocktail”探针药物组合物,是由咖啡因、美托洛尔、氯唑沙宗、甲苯磺丁脲、咪达唑仑组成,通过组合物药代动力学参数的变化来评价肝缺血预适应和肝缺血再灌损伤对大鼠CYP亚型CYP1A2CYP2C9CYP2E1CYP2D6CYP3A4体内药物代谢活性的影响。

本发明涉及医药领域,尤其涉及一种新的"cocktail"探针药物组合物,通过其药代动力学参数的变化来评价肝缺血预适应和肝缺血再灌注损伤对大鼠CYP亚型CYP1A2CYP2C9CYP2E1CYP2D6CYP3A4体内药物代谢活性的影响。

许多外源性物质(xenobiotics)在体内需经过生物转化过程,肝脏是人体进行生 物转化I相反应的主要场所。参与生物转化的酶类是由一个庞大的基因家族编码调控的依 赖细胞色素 P450的混合功能氧化酶系统,其中主要成分是细胞色素 P450(CYP)酶系。CYP 在人类分为17个基因家族,42个亚家族,64个酶。其中与肝脏药物代谢密切相关的功能酶 CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP2D6 CYP3A4

在人体中许多因素如遗传因素、年龄、性别、疾病和环境等都可以影响CYP酶的活 性,因此对CYP的研究在临床药理学中具有重要的意义,它可以指导临床合理用药,提高药 物治疗水平:1.由药物所致药物代谢酶的活性增强/减弱或数量增多/减少,引起联合用 药中药物相互作用问题,为临床制定合理的给药方案提出要求。2.在分子水平研究药物在 不同种族或个体体内的代谢规律,为实现临床个体化用药提供指导。3.肝脏疾病状态下,以 CYP为主的肝脏药物代谢酶活性和/或含量发生改变,导致药物代谢功能的变化,往往与许 多临床用药方案的重新调整息息相关。而且,目前欧美各国已经把对CYP的活性测定用于 新药筛选及代谢研究,并把它列为新药申报必须进行的一项实验。我国颁布的《化学药物非 临床药代动力学研究技术指导原则》中也已积极倡导对CYP活性进行研究。

目前,用于研究CYP活性的方法主要分为体内和体外研究两大类。体外研究常用 的方法有肝微粒体孵化,基因重组P450酶系,肝细胞培养和肝脏组织切片法。体外研究一 般可以作为确定体内试验研究方向的预试验而应用,因为体外与体内真实的生理环境还是 有很大不同,如酸碱度、辅助因子等,另外,体内还有II相代谢酶的存在,因此药物的代谢可能会有所差异,这也限制了体外研究方法的广泛应用。体内研究方法主要有基因分型法 和探针药物法。基因分型法是直接测定特定的DNA的变异来评价药物代谢酶的活性。但是 个体代谢酶基因变异发生频率较低,有很多还未被认定而且是非特征性,再加上基因型检 测费用高,并不是所有的基因型变异都导致表现型改变等都限制了该方法的实际应用。因 此现在最常使用的是直接测定体内酶的活性(表现型)的方法即探针药物法,它不仅考虑 了基因而且还考虑了环境等因素对代谢酶活性的影响。目前探针药物法又主要分为两种。 其中一种是单独使用一种探针药物,即选用只被一种特定的酶亚型催化或者即使被几种亚 型酶催化但已确知其代谢途径及其产物的物质,通过测定其体内的代谢速率,如在尿中、血 中或者唾液中的原型物与代谢产物浓度的比值来作为评价该酶的活性的指标;另外一种是 "cocktail"法,8"鸡尾酒"法,因为外源物质的代谢需要多种酶共同参与,而且酶多具有底物特异性,单一的探针药物只能反映一个或部分CYP酶亚型的活性,没有一种药物可以同 时评价几种酶的活性。实践中又常需要有选择性地了解多个CYP亚型酶的活性,于是发展 出了同时给予多个探针药物的方法,即"cocktail"探针药物法,该方法可以明显减少分析 周期,提高分析效率,更重要的是这种方法可以减少个体内的差异对实验结果的影响。但同 "cocktail"探针药物法也有很多不足之处,如构成该cocktail的几种药物在代谢方面 可能存在着相互作用,而且它对分析方法的敏感性和特异性要求较高,这样就会提高分析 成本。但有研究指出在满足分析方法的各种要求前提下,潜在的相互作用可以通过控制药 物的剂量来降低,而且随着现在许多高特异性和高灵敏度方法的使用,如液相色谱质谱串 联法,相信对于"cocktail"建立一个有效的分析方法将不再是限制其应用的主要因素。

良好的血液循环是组织细胞获得充足的氧和营养物质供应并排除代谢产物的基 本保证。各种原因造成组织器官血流灌流量减少时发生缺血性损伤,而恢复血液灌流后,细 胞功能代谢及结构破坏反而加重,出现缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IR)。肝移植或复杂的肝脏外科手术时不可避免的发生肝缺血再灌注损伤。肝缺血损伤和再 灌注损伤是密切相联的病理过程。目前认为,肝脏再灌注损伤经历两个阶段:再灌注初期, 由活化的枯否氏细胞释放的大量氧自由基和TNF-aIL-I等细胞因子对肝细胞的直接损 害;后期是由中性粒细胞介导的损伤。同时,有报道指出在肝缺血再灌注后,肝脏中CYP450 的含量和活性明显下降。随着肝缺血再灌注损伤机制的逐渐成熟,各种预防及治疗措施日 益增多,其中缺血预适应(ischemic preconditioning, IPC)即事先给予短时间缺血和再灌 注,可以保护器官耐受随后的长时间的缺血再灌注损伤。有研究指出,IPC可以抑制枯否氏 细胞释放TNF- α,而且可以在缺血后期诱导使有活性的AMP-K增加,这些都可以减少消耗 ΑΤΡ,从而减少乳酸在缺血过程中的蓄积,缓解灌注后期的肝损伤。

虽然目前临床上用于检查肝功能的指标有很多,却不能特异性的反映肝脏的药物代谢能力,因此采用"cocktail"法对体内代谢酶活性进行定量测定,研究肝脏疾病状态对药物代谢酶活性的影响,可以估计传统的药物剂量可能引起的毒性反应,调整临床用药方 案,对减轻药物的不良反应指导临床合理用药具有重要的意义。

-个理想的用于体内药物代谢酶活性测定的"cocktail"探针药物要求具备下列条件:(1)可得而且易得,并且只被一种特定的功能酶催化或即使被几种功能酶催化但已确知其各条代谢途径及其产物。(2)其代谢不受肝血流和蛋白结合的影响。(3)给药和采 样应简单和无损伤,在给药剂量下应确保安全性。(4)在给予的剂量下应对所检测的功能酶 的活性无影响。(5)对相应的CYP功能酶活性或状态的改变高度敏感。

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