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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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分离的肾细胞及其用途  

2017-03-02 14:07:42|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西生物医药是一家从事临床前研究外包服务(CRO)的公司,专门为客户提供可定制的临床前试验服务方案,拥有十余年研发技术经验积累,在药物代谢、药代动力学、药效研究,以及毒理学方面有专业的知识。为您提供高质量的数据和快速的周转期以支持各项药物开发、临床前研究和临床研究。帮您选取最有价值的候选药物投入临床试验应用阶段。美迪西临床前研究服务有药物代谢动力学、疾病移植动物模型、药物安全性评价三大部分组成。涵盖各个方面:方案设计、体内研究、样品分析、专业数据分析、IACUC审查等,以及申报资料准备。邮箱:marketing@medicilon.com.cn 网站:www.medicilon.com.cn

本发明涉及分离的肾细胞及其用途。本发明涉及分离的肾细胞,其包括肾小管细胞群和生成促红细胞生成素(EPO)的肾细胞群,及其分离和培养方法,以及用所述细胞群治疗有需要的受试者的方法。

在美国,有超过1900万的慢性肾病(CKD)患者,该疾病往往是由包括肥胖症、糖尿病和高血压在内的代谢障碍所致。数据检索显示,慢性肾病发病率的增加源于由高血压和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)所继发的肾衰竭的发展:用于CKD ESRD 的费用第223-238(2007),由美国国立卫生研究院国立糖尿病、消化与肾病研究所所述两种疾病在全球范围内也呈上升趋势。已证实肥胖症、高血压和血糖控制不良是肾损害的独立危险因素,引起肾小球和肾小管损害并引起蛋白尿和其它全身可检测到的肾过滤功能的改变。对于处于1_3进行期的CKD患者,通过改变生活方式和旨在控制一种或多种潜在病情的药物介入进行控制;而对于处于4-5期的CKD患者,则通过透析和药物疗法进行控制,该药物疗法通常包括抗高血压药、红细胞生成刺激剂(ESA)、补充铁和维生素D。根据美国肾病数据系统(USRDS),晚期肾病(ESRD)患者每个月在注射型红细胞生成刺激剂(ESA)、维生素D补充剂和铁补充剂上的平均费用超过$600。再加上用于透析的年平均费用($65405),用于维持每位患者的医疗费用上升至每年超过$72000 (美国肾病数据系统:用于CKDESRD的费用第223-238(2007),由美国国立卫生研究院国立糖尿病、消化与肾病研究所BethesdaMD编著)-该数值仅反映了标准治疗的费用,并不包括其它并发症的治疗、紧急治疗或辅助治疗(例如放置用于透析通路的血管移植物)的费用。2005年,用于CKDESRD的联合医疗保健费用总计 $620亿-占该年所有医疗保健支出的19% (美国肾病数据系统:用于CKDESRD的费用第223-238(2007),由美国国立卫生研究院国立糖尿病、消化与肾病研究所BethesdaMD编著)。虽然对于4_5期患者而言,肾移植作为先行措施以避免透析或当透析已不足以控制病情时是有效的方案,但在美国,可受益于全肾移植的5CKD患者人数(>400, 000)远超过任何指定年份可获得的合适供体肾的数量(~16000)。因此,需要新的治疗模式来延缓或降低对透析的依赖性并填补由供体肾短缺留下的空白。

进行性肾病是由初期疾病损伤(如,高血压)和随后对该损伤适应不良的肾反应联合所致。此类反应包括产生促炎性和促纤维化细胞因子和生长因子。因此,延缓CKD恶化的一种策略为改善炎性和纤维化反应以及通过肾组织的修复和/或再生来减轻或逆转肾溃变。

慢性肾衰竭常见于人类以及一些驯养的动物中。肾衰竭的患者不仅经受肾功能丧失(尿毒症),而且会由于骨髓不能经由红细胞生成而产生足量的红细胞(RBC)而发展成贫血症。红细胞稳态取决于由驻留于肾脏中的特化间质成纤维细胞产生的促红细胞生成素(EPO)和骨髓中的靶红系祖细胞响应EPO并生成更多RBC的能力。肾衰竭的贫血源于肾脏中的EPO的生成的量的降低和尿毒症因素对骨髓中EPO作用的负面影响。迄今为止,治疗慢性肾衰竭的临床方法包括用于恢复肾过滤和尿液生成的透析和肾移植,以及用于恢复红细胞团块的重组EPOEPO类似物的全身性递送。透析延长了中期至晚期肾衰竭患者的生存期,但却导致严重的生活质量问题。肾移植对于晚期肾衰竭患者而言是非常理想(并且往往是唯一)的方案,但优质的供体肾的供应不能满足肾衰竭群体的需求。用于治疗贫血的含重组EPO的丸剂现已与严重的下游健康风险相关,致使FDA对该药物发出黑框警告(black box warning),并且需要进一步研究用于恢复此群体中红细胞稳态的替代疗法。临床前研究已检测了经由基因治疗方法所产生的EPO生成细胞的体内功效和安全性。这些研究表明,可通过EPO生成细胞的体内递送来瞬时刺激红细胞生成和RBC数量。然而,迄今为止,这些方法均未提供可调的红细胞稳态或长期的体内功能性。因此,HCTRBC数量通常增加超过正常值,导致真性红细胞增多症和其它并发症。与治疗相关的并且相比重组EPO递送提供更多优势的EPO生成细胞的递送不仅必须增加HCT,而且还应恢复红细胞稳态,同时保持正调节机制和负调节机制未受损。需要指出的是,虽然EPO缺乏性贫血常见于肾病患者中,但是其发病也可由其它病情引起,包括心力衰竭、多器官系统功能衰竭和其它慢性疾病。

肾是由许多不同的特化细胞类型(10种以上)构成的独特器官,这些细胞类型均从间介中胚层起源发育,但在成熟时却形成形态学上和功能上不同的区室以及解剖单元,这些解剖单元协同作用以过滤血液、产生尿液、调节酸碱及电解质平衡和调节内分泌功能,诸如产生促红细胞生成素(Epo)、维生素D、肾素和血管紧张素。肾的细胞区室在稳态功能方面具有很大的相互依赖性,这在下列实例中重点描述。入球小动脉细胞与髓袢升支粗段中的特化肾小管细胞(致密斑)协同作用,以调节流经肾小球的血流。肾小球的有孔内皮细胞、足细胞和基底膜与特化的近端肾小管细胞对来自肾小球滤液的蛋白质所进行的受体介导的内吞和重吸收相配合,以此实现肾对蛋白质的处理。由肾小管细胞生成的活性维生素D通过直接或间接机制调节间质细胞的稳态,这些机制控制细胞外基质的沉积、间质细胞向肌成纤维细胞的转化以及上皮-间充质细胞转化。无论具体实例如何,肾中细胞间的相互作用至少部分地取决于空间和结构关系。在细胞水平上,CKD的进展可涉及由细胞机能不全或稳态细胞间相互作用的缺失而导致的特定细胞类型的缺失或一种或多种细胞类型的功能丧失。因此,治疗CKD的有效再生方法必须通过恢复细胞组织和细胞间通讯来对稳态进行部分重建。

已设想通过增强特定的肾功能(例如肾小管转运或Epo生成)来降低与CKD进展相关的发病率和死亡率。大多数基于细胞的肾病治疗方法侧重于用干细胞或祖细胞类型对急性肾衰竭(ARF)进行治疗干预。目前存在许多临床前研究,其涉及在诱发ARF之前或之后便立即递送各种细胞类型,包括肾内或全身性递送 MSC、内皮祖细胞(EPC)以及胎儿细胞或组织原基。将包含肾小管细胞的体外中空纤维过滤装置进行测试作为治疗人类A RF的传统透析的辅助。还对心血管外科手术继发性ARF发作的高危患者群体进行了经肾动脉移植间充质干细胞的临床试验。针对基于细胞的 CKD治疗干预而进行的临床前研究数量有限。已在啮齿动物中对胎儿肾原基+/-间充质干细胞的组合进行了研究,其中移植到合适环境(如网膜)的整个胎儿肾组织显然可发展成为功能有限的肾结构。然而,MSC作为胎儿肾组织原基组分的治疗作用并不明确,并且用于治疗目的之人体胎儿肾组织的来源面临着许多操作和伦理的挑战。在其它研究中,将来源于健康供体骨髓的细胞移植到经辐射的C0L4A3(-/_)小鼠体内,该小鼠为患有肾小球性肾炎、蛋白质流失和纤维样变性的奥尔波特综合征(Alport Syndrome)模型,其中所述细胞通过用没有胶原基因突变的健康细胞替换渗漏肾小球足细胞从而部分延缓了模型中综合征的进展。认为细胞移植有助于使sCREATBUN和钠的水平稳定,而在研究24中,未治疗的/肾受损对照组没有给出比较结果。Chade等采用单侧肾动脉狭窄的猪模型对损伤6周后于肾内递送的自体EPC的效果进行检验。EPC在某种程度上改善了肾小管_间质纤维化,显著改善了肾小球硬化症并改善了肾血流量,但在治疗后未观察到血压的变化(Chade AR等,Circulation2009, 119:547-557)。迄今为止,对基于细胞的CKD疗法的体内功效进行检验的研究已产生即时和 /或局部效应,且很少有研究同时收集到功能的全身性和组织学证据。少数研究提供对进行性CKD模型干预后的临床相关益处的证据,这些研究提出了有关基于细胞的疗法完全恢复肾功能潜力的问题。然而,稳定肾功能并延缓进展的再生疗法能够解决此患者群体范围内未得到满足的医疗需求。

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