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新药临床研发——安全性评价原则浅析(1)  

2017-06-15 15:27:56|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西普亚药物安全评价中心由一批经验丰富的专业科研团队组成,建立了符合国际标准的药物安全评价体系,实验研究遵循ICHCFDAFDAOECD指导原则,可为客户提供高质量的数据、快速的研究周期的药物临床前安全性评价服务,美迪西通过控制成本、高效的服务,帮助客户缩短实验时间,降低新药研究和开发成本。自2012年至今,美迪西已经成功地帮助近50家客户向CFDA, FDATGA递交符合新药注册要求的申报资料,已接受并通过100多次核查。Email:marketing@medicilon.com.cn Web:www.medicilon.com.cn

探索和验证新药的疗效和安全性是漫长、复杂、充满挑战的过程。在新药的研发中,对安全性的评价应贯穿试验项目的设计、数据分析和总结的过程中。新药安全性资料充分与否,已知/潜在风险与效益评价结果,以及未知安全性资料的总结,将在药品监管部门审评和批准一个新药的决定中起关键作用。药理学和毒理学研究是建立药物安全性认识的基础,包括动物毒理实验、药代药动学特性、剂量的探索、潜在药物相互作用、药物安全性的初步研究(包括肝肾功能不全患者的药效安全性研究)。在此基础上的大型临床研究为认识了解药物安全性提供进一步资料。所有这些资料不仅是新药上市批准的重要依据,而且将成为新药说明书的核心内容。同时,上市批准时对药物安全性的认识也是开展上市后药品安全性监测、再评价和风险管理的基础。1安全性评价体系有效的安全性评价建立在系统和科学的体系基础之上,简而言之,就是有明确科学的研究假设,并在临床研究推进的过程中实施一系列评价活动对其进行认识和阐述。常用的检测评价临床安全性“信号”的方法包括临床试验、流行病学试验、以及个例和汇总安全性报告评估。具体选择哪种方法,需要考虑具体研究的潜在安全性问题的预期发生率和性质来确定。

1.1临床安全性评价的核心制药业普遍的做法是制定和实施安全性评价计划(简称“计划”),该计划必须有机整合在所有研究的方案设计和实施中,以确保资料具有针对性而且收集完整。安全性评价计划的核心环节之一是确定与在研产品可能相关的医学事件进行重点监测,该组事件称为目标安全性事件(TargetedMedicalE vent,TME)TME的制定因药而异,需要依据多方面的因素,包括对新药理化特性和临床应用患者人群的认识,临床前毒理学实验和人类药理学研究的结果,以及同类药物的已经总结出的安全性资料。随着临床研究项目的推进和安全性资料的积累,TME需要不断更新。另外,计划中还应该包括重点评价一些与用药普遍有关的严重的特异性安全性事件,这些事件称之为指定安全性事件,QT间期延长、尖端扭转性室性心动过速、横纹肌溶解等。美国FDA在其制定的上市前风险评估指南中强调了所有小分子化合物新药在临床研究过程中需要评价药物引起的QT间期延长、肝肾毒性、骨髓抑制、药物相互作用、药物代谢多态性,并在新药申请中阐述这些潜在特异性安全事件在用药时的发生情况。

1.2何时进行临床安全性评价计划的评估周期根据监测事件的临床严重性、后果和发生概率等确定。新药临床研究的重要里程碑,如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验结束的时候都应该对新药所有的安全性资料进行系统评价,尤其Ⅲ期结束后的安全性汇总报告是新药申请的重要组成部分。负责临床研究的专业人士和专家小组应定期评价临床项目中收集的TMEDME报告。此外,临床研究中所有的严重不良反应报告也需要定期评价。评价的结果是实时效益风险评价的依据,如果评价提示新药可能存在安全性隐患,则新药临床研究计划可能因此变更甚至终止。随着研究项目推进对新药的安全性认识增加,评价计划也应该及时调整,以确保评价全面可靠。

2安全性评价设计和实施的原则和要点

2.1临床安全性资料规模研发过程中安全性资料来源于各阶段各项临床或流行病学研究。理想情况是药物上市批准前即具备大规模的数据库,涵盖所有上市后应用患者人群,包括评价所需的全部资料,如用药情况、不良反应、可能的风险因素和解释等。但是,这在实际操作中往往难以实现,更重要的是可能会由此延误新药开发和上市,对一些挽救生命或者革命性的新治疗选择而言,这样的延误与患者和医疗卫生体系的利益都是相悖的。衡量新药上市批准时安全性数据库规模需要考虑新药以下因素:①创新性,即新药是否是新疗法,还是仅与现有的治疗相似;②目前是否有其他替代的治疗方法,这些替代治疗方法的安全性如何;③拟治疗的目标人群和适应证;④拟使用的疗程等。通常,对于治疗威胁生命疾病的新药,除非临床前或早期临床资料提示有显著的不可逆的风险,可以考虑较小规模的临床安全性数据库,以确保临床急需的突破性治疗及时批准上市。临床急症用药或者疗程比较短(疗程或累计治疗少于6个月)的药物,临床数据库规模因治疗领域以及拟定适应证,治疗的受益不同可能相差甚远,比如治疗中风的药物和治疗普通头疼的药物是无法比拟的,前者只要预期治疗受益得到证实,在安全性资料有限,存在较多不确定性的情况下,还是可能获得批准。反之,对新药临床安全性资料的充分性就需要提高。具体需要多少资料临床数据库才算充分,需要各利益攸关方参与共同决定。对于治疗慢性病(无生命危险)需要长期使用的药物,评价临床安全性所需要掌握的资料如药物暴露(治疗)和用药时间在不同适应证和治疗类别中有共性,临床数据库规模因此有标准可循。ICH(E1A)FDA推荐在临床研发期间应该有不少于1500的患者人群暴露于(使用)研究用药(其中600人使用至少6个月,100人至少使用1年治疗剂量用药),FDA建议1500人应该不包括单剂量试验人群,因为很多安全性问题(肝毒性,血液学不良反应等)在单剂量用药或极短疗程的情况下一般不会暴露出来。在一些特定情况下,需要考虑建立更大规模的临床安全性数据库,如当新药可能导致迟发的ADE/ADR,或导致ADE/ADR的严重程度或频率随治疗时间延长而增加;当需要对一个预期低频率的特定ADE/ADR的发生率作定量描述时;目前已有能替代在研产品(新药)的其他有效药物,并且证明是安全的等。

2.2使用对照试验设计虽然在临床研发的过程中,大部分长期安全性的资料来自于非对照研究,但在需要对某些特定ADE/ADR进行研究的情况下,长期对照的试验设计可以更准确地评价事件的发生率以及新药与其发生的关系。如背景发生率较高的ADE/ADR(新药治疗充血性心脏病发生猝死),以及ADE/ADR是拟定适应证的一部分(吸入制剂治疗哮喘发生哮喘恶化)。何时应用对照,需要综合考虑新药拟定适应证和患者人群,以及临床前和早期临床研究的安全性评价结果。安慰剂对照或者活性对照选择,需要考虑拟定适应证(可操作性)和伦理方面的问题。需要注意,临床试验设计能显著地影响对药物与不良事件之间的因果关系的判断效力。安慰剂对照试验可以将药物治疗组的不良事件发生率与被研究患者人群中不良事件的背景发生率直接进行比较;一个使用活性对照的研究可以比较受试药物与对照药物间的不良事件发生率,但不能直接评价被研究人群中的不良事件的背景发生率。不设同期对照组的研究会更难于评估受试药物与观察到的不良事件之间的因果关系。

2.3临床安全性数据库的质量、完整性,以及特殊考虑临床试验计划尤其是Ⅲ期试验中应该考虑充分包括非禁忌的人群,以确保上市前的临床安全性资料完整,安全性评价结果尽可能反映新药在拟定治疗人群中的安全性情况。临床安全性数据库应该包括尽可能多的剂量相关信息,尤其超过拟定治疗剂量的信息。因为这些资料对于评价新药风险,尤其是剂量相关的毒性非常重要。通常剂量效应会在Ⅱ期临床试验中考量,但某些情况下Ⅱ期临床试验无法充分提供剂量效应或者Ⅲ期剂量选择的资料,如疗程过短、患者暴露量过少、使用药动学终点而非临床治疗终点等。因而,Ⅲ期临床试验中对于剂量的继续考量尤为重要。新药申办者应在临床研发过程中,尤其是Ⅱ期临床试验结束时,与相关药政管理部门进行沟通,就Ⅲ期临床试验计划是否需要包括剂量的进一步考量分析和决策。此外,对于半衰期较长的新药以及/或其有剂量相关的潜在毒性,应该考虑研究低剂量或者维持剂量是否满足治疗需要。上市前风险评估的另一个重要考虑是非预期的药物/药物、药物/疾病、药物/人群、以及药物/食物间相互作用,应该在对照安全性和疗效研究,甚至特定的安全性研究中考量这一方面的潜在问题。具体研究的设计应该综合考虑拟定用药人群的情况(可能的合并用药、疾病、饮食习惯、人口统计学特征等)以及是否有已知的某种机制提示相互作用的可能性(如某些蛋白酶抑制剂对依赖CYP3A4代谢药物的作用)。如果新药某种已知重要安全性风险具有公认的生物标记物,则该生物标记物的研究应该包括在药代学和临床研究中。对于一些特殊的不良反应,临床数据库的资料采集应该充分考虑使用辅助检验或者针对性的评估,以确保资料的准确性,如借助标准化问卷收集一些受患者主观感受影响的神经/精神类不良反应的资料(认知、情绪、运动功能、镇静作用等)。通过药物基因组学的分析来认识和评价某些严重不良反应与特定基因型的联系也是在特定情况下(如早期安全性资料提示新药存在潜在重要或者非常的风险)临床安全性评价需要考虑的问题,新药申办者可以考虑在Ⅲ期临床试验是留存生物学样本(血液、体液或者组织等)做后续评估。如果新药拟定治疗人群包括儿科患者,则需要增加评估儿科用药的一些特殊安全性问题,如对生长和认知的影响和常规免疫接种的影响。

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