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美迪西生物医药

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上海美迪西生物医药有限公司成立于2004年,位于上海张江高科技园区和上海川沙经济园区,是一家综合性的生物医药研发服务公司。目前公司拥有30000 平方米的研发实验室和国内一流的仪器设备。公司科研中坚力量由几位经验丰富的华裔博士和在美国制药领域工作多年的企业管理人士组成。公司现有员工800余人,约50%拥有博士学位或硕士学位,超过10%的员工拥有国外教育背景和/或工作经验。

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新药临床研发——安全性评价原则浅析(2)  

2017-06-15 15:28:20|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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美迪西普亚药物安全评价中心由一批经验丰富的专业科研团队组成,建立了符合国际标准的药物安全评价体系,实验研究遵循ICHCFDAFDAOECD指导原则,可为客户提供高质量的数据、快速的研究周期的药物临床前安全性评价服务,美迪西通过控制成本、高效的服务,帮助客户缩短实验时间,降低新药研究和开发成本。自2012年至今,美迪西已经成功地帮助近50家客户向CFDA, FDATGA递交符合新药注册要求的申报资料,已接受并通过100多次核查。Email:marketing@medicilon.com.cn Web:www.medicilon.com.cn

2.4“信号”的评价虽然在某些特殊的情况下,在临床研发的过程中会有严格设计的试验检验某个安全性假设。在实践中,对于安全性的评价很多情况下是探索性的,旨在检测出常见的ADE/ADR,并且发现严重和/或发生概率较低的安全性问题。在临床研究过程中发现的安全性“信号”是后续一系列评价的起点。CIOMSⅣ工作组建议,首先应分析信号可能的后果,继而评价安全性风险,最后综合评价效益风险。对风险后果的分析直接影响如何决定评价的重点和轻重缓急。对公众健康利益有潜在重大影响的“信号”,需要重点优先评价。英国药政当局和Waller等提出评估“信号”需要综合考虑以下四个方面。

2.4.1因果关系证据来源和强度是因果关系评估中的重要依据。个例报告说服力往往有限,通常在没有其他合理解释或者证据的时候提示可能存在因果联系。随机对照临床试验的Meta分析提示的风险和用药之间的相关性无疑可信得多。此外,不良反应的发生和用药时间以及剂量之间的关系也很重要,这一点不仅在个例报告的评估中常用,也应该在汇总数据的分析中充分考虑,尤其是对照研究中,不同治疗组以及对照组之间不良反应发生时间和频率的差异能为因果评价提供更可靠的信息。

2.4.2频度估计CIOMSⅢ工作组建议根据用药人群用药情况和不良反应发生次数计算不良反应发生频率。此方法仅能粗略的估计风险的概率,未能把某些不良反应随时间和其性质等的变化考虑进去。Waller等推荐采用生存分析的方法更精确地估计不良反应累积发生率。

2.4.3风险的后果评价风险的后果和严重性,可以根据致死风险以及对长期的预后和生活质量的影响几方面考虑分级评估,评价时需参考相关疾病的流行病学以及药物和不良反应之间的因果关系等资料。

2.4.4风险预测因素能否预估安全性风险的发生是制定有效的规避风险策略的前提。但在复杂的临床环境下,患者的个体以及治疗差异,都会对预估风险产生影响,在掌握的资料中观察到的危险因素不一定说明其一定与用药相关;另一方面,在某一人群中没有观察到用药可能产生的风险,并不能说明其一定不存在,可能是由于研究设计的统计学检验效能不足。

2.5汇总分析单个临床试验往往在检测和评价发生率低的不良反应或者评价其在治疗组和对照组之间发生率的差异时效力不足,因此,临床安全性评价常用采用汇总分析。其优势在于通过大样本获得更稳健的结果。但不同来源、不同设计以及结果差异过大的试验在汇总分析的时候可能会影响结果。所以新药申办者在汇总分析时要确保所采用的试验在设计、检验以及评估结果的方法策略具有相似性。对于在单个临床试验中发现的“信号”,汇总分析可以起到验证作用,但汇总分析可能出现的阴性结果不代表这一“信号”就应该被排除掉,而应该对原始资料进行慎密审查评估。原则上所有的安慰剂对照研究都应该包括在汇总分析中,某些情况下也可以包括活性对照或开放试验,具体情况需要考虑安全性评价的具体目的来决定。FDA推荐汇总分析需考虑以下原则:①Ⅰ期临床试验不应该包括在汇总分析中(药动学试验);②评价及阐释特定风险如频率时,应该考虑以暴露人时数作为分母,对于随时间变化的风险,应采用生存分析的方法;③汇总分析的患者人群应在可能影响风险评估的因素上具有同一性(如治疗剂量、疗程等),汇总的样本量要足够进行人口统计学亚组分析;④纳入汇总分析的试验需要确保检验不良反应的方法有一致性,包括确认受试者脱落原因的方法。汇总时要充分考虑鉴别单个试验中个例不良反应的差异和汇总分析试验间的差异以确保汇总分析最大限度的准确。

2.6标准化编码的重要性临床研发的过程中,研究者可能会使用不同的术语来描述相同的医学事件。国际多中心临床试验的过程中,各个国家的医疗实践、常用术语、语言的不一致更可能造成医学事件描述上极大的差异。对于新药申办者而言,确保研究资料得以准确分析的前提之一就是术语的标准化。目前全世界范围内用于医学事件编码的术语集(字典)不止一种,常见的如MedDRAWHOARTICD9等。在整个临床研发的过程中,所有的试验应尽可能使用相同术语集。此外,还应该充分考虑术语集更新(MedDRA每半年更新一次),最低限度应确保新药申报资料中的安全性评价资料使用的术语集与拟定说明书中使用的是同一版本。术语编码标准化存在很多难点和挑战,申办者在试验设计和实施的全过程中与研究者充分的沟通,培训以及使用清晰统一的编码指南,以确保编码最大程度的准确。

 

3安全性评价决策

新药安全性评价必须与疗效评价综合开展,其实质是权衡在特定情境下新药治疗的效益风险比。然而,安全性评价决策过程面临种种挑战。首先,药物疗效和安全的评价是多方面、多角度的,无法使用单一的标准对之进行衡量。同一个药可能会被探索应用于不同的适应证或不同的人群,剂量也可能有所差异,随着这些因素的改变,对疗效的预期也随之变化,而预期可承受的风险也不一样。例如,对治疗健康成年人单纯型流行性感冒研究中严重不良反应的发生容忍度较低,很可能导致效益风险的负性评价,而对治疗肿瘤的研究可能对类似不良反应的容忍度较高。另一方面,药政管理机构、制药企业、医生和患者从各自的角度以不同的方式进行解读和评价。尽管基于群体研究的数据是药监管理机构决定是否批准上市的基础,但是医生和患者更关心对某一特定个体如何选择最佳治疗方案,由于存在显著的个体差异,其结论往往与基于群体研究的结论不一样。其次,确定药物和不良反应之间的因果联系是安全性评价的难点。大多数以疗效为主要研究终点的临床试验不会对潜在的不良反应的危险因素进行随机化和分层,因此,在分析的时候难以区分是由于混杂因素还是药物干预导致某些不良反应发生率增加。而且,许多不良反应的发生并不能从已有的资料中准确预测,对相应危险因素进行分层、随机化更是无从谈起。不确定性是效益风险评价决策必须面对的难题。临床情况的复杂性、对研究药物药理毒理作用了解的局限性以及临床试验固有的不足决定了不确定性无法完全消除。但是,通过系统的决策分析方法能帮助更好地了解不确定性因素的来源和证据的强度,并且通过系统结构化的方法,尤其是定量分析方法,对新药研究中存在不确定性进行描述和分析。

4结论

新药临床研发期间安全性评价的目标是定性并且尽可能定量地阐释新药的安全性特征,并且明确上市后需要继续研究和监测的重点安全性问题。新药临床研发每个项目要面临的问题各不相同,要确定上述原则对具体的某个产品的开发计划是否合适,具体的临床研究计划能否妥善解决需要考虑的安全性问题,这就要求根据新药的具体情况进行分析评价和权衡利弊。因此,建议注册申请人在研发计划的各个阶段通过合理的注册管理程序与相关药品管理机构的审评部门进行沟通,就安全性评价计划进行磋商。

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