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单克隆抗体药代动力学药效学模型研究进展  

2017-06-29 15:52:04|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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治疗性单克隆抗体是目前新药研发的一个热点。和小分子药物相比,单克隆抗体药物相对分子质量大,与靶点的结合具有更高的特异性和选择性。用于描述其药代动力学(PK)和药效学(PD)行为的PK模型和PK/PD模型也有了新的发展。本文从吸收、分布、消除等方面综述了单克隆抗体药物的PK特征,对当前用于该类药物PK研究的靶点介导药物处置(TMDD)模型和生理药代动力学模型(PBPK)进行了介绍,并基于药物与靶点作用的4类应用(免疫毒性治疗、靶细胞消除、改变细胞功能和靶向给药)分别介绍了单克隆抗体药物的PK/PD模型。(muromonabCD3,OKT3)被美国FDA批准用于器官移植后的免疫抑制治疗,在接下来的30年里单克隆抗体(单抗)药物经历了快速的发展,目前已有超过45种单抗药物在美国和欧洲上市,这些药物在自身免疫性疾病、肿瘤以及炎症等疾病的治疗中取得较好的疗效。目前有500种候选单抗药物处于开发中,若处于临床Ⅲ期研究的治疗性单抗药物全部上市,2015年上市单抗类药物将超过50,2020年时达到130种。由于单抗药物相对分子质量较大,在体内主要以分解代谢的方式进行消除,这就导致单抗类药物在机体的吸收、分布、消除等药代动力学行为上与传统的小分子药物存在较大的差异,因此传统的房室模型或者非房室模型可能不适用于研究单抗类药物的体内过程。充分了解单抗药物独特的药代动力学行为,选择合适的药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)结合模型将有助于更好地开发单抗药物。本文综述了单抗药物的PK特征以及单抗药物PKPK/PD模型研究的新进展。单抗药物药代动力学特征和传统小分子药物相比较,单抗药物的血管通透性较差、主要以蛋白质分解代谢为主并且与靶点的结合更为紧密,因此单抗的PK行为与小分子药物存在极大的差异,这种差异表现在药物的吸收、分布以及消除等不同的体内处置过程。

1.1吸收

由于单抗的相对分子质量较大,膜通透性较差,同时在胃肠道系统中易于分解,导致单抗口服生物利用度几乎可以忽略,因此这类药物主要的给药方式是注射给药,包括静脉注射、皮下注射或者肌肉注射等。静脉推注或静脉滴注是单抗最主要的给药方式,它能够保证药物快速到达全身各部位,不受给药剂量的限制,同时能够达到较高的血药浓度。然而静脉滴注给药的患者顺从性较差,快速输注也可能导致不良反应的发生。皮下注射和肌肉注射也是单抗常用的给药方式,但采用这两种给药方式后药物吸收的具体机制尚未完全了解。动物实验研究发现,通过淋巴管进行吸收转运是单抗药物最主要的吸收方式,淋巴系统的多孔性使得相对分子质量较大的单抗能够在细胞间液对流作用下进行转运,而相对分子质量较小的药物则可以直接吸收进入毛细血管。单抗的相对分子质量较大,难以通过在血管中的扩散作用进行吸收,因此目前认为单抗主要是在淋巴系统中以对流转运的方式进行吸收。由于淋巴液的流动极其缓慢(在人体中约120mL/h),药物由给药部位进入血管的时间较长,因此这类药物的达峰时间远长于小分子类药物,大约为1~8d。单抗药物在采用皮下或肌肉注射给药方式时生物利用度较高,通常在50%~100%范围内。决定单抗药物生物利用度的因素包括在给药部位的分解代谢作用、细胞的#吞作用以及通过FcRn介导的再循环作用。此外,在一些实验中发现,皮下或肌肉注射给药后单抗药物的生物利用度随给药剂量的增加而增加,这可能是由于细胞的#吞作用或者蛋白质分解酶介导的蛋白质降解过程具有可饱和性。因此,通过增加给药剂量饱和上述作用则能够提高单抗药物的生物利用度。然而,由于单抗药物溶解性(100mg/mL)以及皮下注射(<5mL)和肌肉注射(<2mL)体积的限制,单次给药不能给予太大的剂量,因此,在采用皮下或肌注方式给药时,通常采用多次给药的方式提高给药剂量,例如,奥马珠单抗(omalizumab)临床单次使用超过150mg,采用在多个注射部位分别注射的给药方案。

1.2分布

由于单抗药物分子体积大和极性高的特征,导致其难以通过扩散的方式分布进入组织,血液中的单抗主要通过细胞旁路转运或者跨细胞转运分布到外周组织。细胞旁路转运指抗体在血液组织静水压梯度驱动下,通过内皮细胞之间的空隙进入组织间隙,这种转运方式可能是人体内单抗由血管内分布到组织间隙的主要方式。单抗通过细胞旁路转运进入组织的速率是由血液到组织的液体流动速率,内皮细胞间孔径的大小和形态,以及抗体分子结构的大小、形状和电荷等因素所共同决定的。单抗的跨细胞转运是通过细胞#吞作用实现的。这种转运方式分为3:受体介导的细胞#吞作用、细胞的吞噬作用以及流体相胞饮(如细胞从周围液体中摄取蛋白)。受体介导的细胞#吞作用既可能是通过Fcγ受体也可能是通过与细胞表面抗原结合介导。流体相胞饮以及细胞吞噬作用几乎可以发生在机体所有细胞,是抗体进入内皮细胞的重要方式。而进入内皮细胞的抗体在FcRn的作用下,既可能被转运到组织间隙,也可能被重新转运回血管内,这种作用被称为FcRn介导的转胞吞作用。单抗药物在组织中的分布主要是由对流作用以及抗体细胞间的结合作用所决定的。单抗药物的相对分子质量较高决定其在血液组织静水压作用下通过细胞间孔隙的对流速率较小。外周组织中靶点密度过高或者靶点与抗体结合过于紧密均能限制单抗在组织中的渗透,从而减少其分布。动物实验表明,组织中的单抗主要聚集在靠近血管的部分。和完整抗体分子相比,抗体片段受到血液组织屏障以及结合位点屏障的影响更小,在组织中的分布速率更快并能够更加深入地分布到组织深处,因此其表观分布容积更大。此外,抗体相对分子质量的大小同样也对单抗的分布具有影响,例如,阿达木单抗(adalimumab,148kD)的稳态表观分布容积(Vss)5.1~5.7L,而阿那白滞素(anakinra,17kD)Vss10.1L。目前,抗体药物的Vss是通过稳态时抗体在体内的量与抗体在血浆中的浓度进行计算的。理论上抗体在组织中的量由抗体在细胞间隙的分布以及与组织的结合或者进入细胞的量决定。如果一个抗体药物与组织具有高亲和力,其表观分布容积将很大,反之,若与组织结合能力弱则易表现出非线性分布。单抗药物通常与细胞表面的抗原具有较高亲和力,且抗原的量是有限的,因此理论上来讲抗体的表观分布容积应该很大,并随着稳态血药浓度增加表观分布容积减少。然而,从单抗PK研究结果来看事实并非如此,大多数抗体的表观分布容积很小,约与血浆容积相当,并且未表现出剂量依赖性。这一问题可能与PK参数计算的模型选择有关。从目前PK参数计算方法来看,主要是采用非房室模型或者房室模型(主要是二房室模型)。采用这些模型进行药物PK的计算有一个假设前提:抗体消除位点的浓度与血浆中的浓度快速地达到动态平衡,即假设消除主要是发生在中央室。对某些单抗药物而言这种假设是成立的,而对另一些单抗药物(如与组织细胞表面的抗原结合后被#吞进入细胞中进行代谢的单抗药物)而言,其消除主要发生在外周组织,这种假设则不成立的。抗体在整个身体的组织中均能进行分解代谢,如果单抗药物在组织中代谢速率较高,远高于单抗从组织到血浆中的分布速率,那么对于该单抗药物而言Vss将大于血浆的体积。而目前文献报道的很多单抗药物的表观分布容积与血浆体积相当,这可能是由于分析单抗药物PK的模型选择不当,造成了计算表观分布容积与实测值之间存在一定的误差。

1.3消除和其他外源性物质一样,进入体内的单抗药物可以通过代谢或者排泄方式进行消除。但由于单抗药物的相对分子质量较大,完整的免疫球蛋白难以通过肾小球滤过,只有部分相对分子质量低的单抗片段(FabFv)能够通过肾小球滤过,而被滤过的单抗药物不是直接被排出体外,而是被肾脏再吸收或被近端小管的细胞代谢。因此绝大多数免疫球蛋白的消除是通过分解代谢进行的。单抗在体内的分解代谢(如蛋白质水解)消除方式包括Fc受体介导和靶点介导两种。Fc受体介导的消除是非特异性的线性消除,不论是内源性的IgG还是外源性的含功能性人Fc片段的治疗性IgG单抗,均可以由该方式进行消除。介导这一消除的受体是Fcγ,它包括FcγR,Ⅱ和Ⅲ3种亚型。单抗与FcγR结合后能够激活细胞的#吞与水解作用,从而介导抗体的消除。与介导抗体消除的Fcγ受体相反,FcRn受体对IgG的消除具有保护作用。通过胞吞作用进入核内体的IgGFcRn受体结合后能够避免被细胞内的溶酶体降解。当IgG的浓度增加到能够饱和FcRn受体时,一部分IgG将不再受到FcRn的保护从而被溶酶体降解,因此IgG的消除速率将增加。然而临床应用中单抗的给药剂量通常在毫克级别,而人血清中内源性的IgG浓度约为5g/L,给予单抗治疗时不会导致FcRn受体的饱和,因此单抗通过Fc介导的消除通常是具有线性特征的。此外,由于FcRn对单抗的保护作用,IgGFcRn受体的亲和力是决定IgG消除速率的关键因素。在与人体的FcRn相结合时,非人源抗体较人源化抗体亲和力低,因此,随着人源化程度的增加单抗的半衰期显著地延长,半衰期由小到大依次为:鼠源性、嵌合型、人源化、完全人源化。例如鼠源性单克隆抗体莫罗单抗的半衰期为1d,而人单克隆抗体阿达木单抗长达14.7~19.3d。靶点介导消除方式的机制涉及到单抗与其药效靶点间的相互作用,例如受体介导的细胞内吞作用。单抗与细胞表面受体结合触发了细胞的内吞作用并紧接着引起细胞内溶酶体对单抗受体复合物的降解。靶点介导消除的发生也可能与细胞表面受体无关。一些可溶性的靶点表面具有多个重复的表位,能够与两个或更多个抗体结合形成大的免疫复合物,在细胞吞噬作用下快速地对抗体进行消除。由于细胞表面靶点的数目有限,靶点介导的抗体消除同样也具有可饱和性。目前研究中发现曲妥单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)等多种单抗所表现出的非线性消除特征可能正是基于这一机制。受体的浓度与分布以及单抗受体复合物进入细胞的速度决定了靶点介导的单抗消除的程度。而由于这一消除方式具有可饱和性,它可能比Fc受体介导的消除更加重要。单抗药物与受体结合之后,通过靶点介导的消除作用导致受体数目降低,进而不可避免地影响到抗体的消除,这一方面表明生物制剂的PK行为具有时间依赖性;另一方面也提示大分子药物的PK过程对其药效学也具有一定影响,药代动力学药效学之间的关系更为密切。例如,治疗前CD19阳性细胞数目较高或者肿瘤较为严重的患者在给予利妥昔单抗后药物消除更快,血清药物浓度更低。多剂量给药实验也表明多次给予利妥昔单抗后药物的半衰期增加,这极可能是由于随着给药次数增加而造成CD20阳性细胞减少的原因。因此,靶点介导的药物处置(targetmediateddrugdisposition,TMDD)模型被普遍用于描述单抗药物的PK行为及其PK/PD关系。

1.4免疫原性与抗抗体对清除的影响进入体内的单抗药物可能引起免疫反应(抗球蛋白反应),以进入的抗体作为抗原生成第二抗体,即抗抗体。抗抗体的生成将进一步影响到抗体的消除速率:生成中和抗体以及免疫复合物在网状内皮组织中引起蛋白质分解反应从而增加抗体的消除。例如英夫利昔单抗(infliximab)在人体内形成抗抗体后增加其消除速率。一般来讲,抗体免疫原反应对其清除的影响与抗体人源化程度相关,随着人源化程度的增加,抗体药物免疫原反应发生概率逐渐减少,但是也要注意到这并不意味着人抗体就完全不会产生免疫原反应。此外,给药方式、剂量、疗程长短等因素对免疫原反应的发生也具有影响作用。相对于静脉注射而言,皮下注射以及肌肉注射可能导致更高的免疫原性反应。给药剂量与单抗药物的免疫原性之间的关系比较特别,随着单抗给药剂量的增加抗抗体的生成反而减少。在人体研究中发现:给予0.1~5mg/kg的单抗药物CDP571,人体内抗CD571抗体的滴度随给药剂量的增加而降低。随着用药疗程的增加,免疫原性的发生概率也逐渐增大,例如英夫利昔单抗在给药初期的两个月内很少发生免疫原性反应,而当用药12个月以后在90%的患者体内均检测到抗英夫利昔单抗的抗体。Rehlander等认为抗抗体对单抗药物PK行为的影响主要是由单抗表面的抗原位点数目所决定,若只有一个或者两个抗抗体与单抗表面的抗原位点结合,单抗药物将延长至和内源性IgG相似的半衰期;若有3个或3个以上的抗抗体与单抗结合将形成免疫复合物并很快通过细胞的吞噬作用被消除。

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