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药物体外ADME模型的研究助力新药的研发  

2018-04-16 09:41:48|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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新药研发的失败率之高是众所周知的,新药研发过程中一方面是依靠动物实验获得临床前数据来预测药物的药效、毒性以及在人体中的PK(药代动力学)参数,这是早期的“标准操作”,,而另一方面,以体外细胞模型来替代动物实验,建立药物体外ADME模型,当前的体外模型主要依靠二维或者简单的三维细胞培养体系,简单快速高通量是它的优势,广泛用于早期化合物的筛选。

上海美迪西生物制药公司在药代动力学方面有丰富广泛的经验,为客户提供从所有小分子到大分子(蛋白质和抗体)的高质量药代动力学服务,包括体外ADME和体内药代以及生物分析。涉及的动物种类有非人灵长类、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。其中非灵长类平台及利用同位素蛋白质/抗体实验平台被上海市政认定为重要实验室平台。

对于创新药物的研发,其过程由3个阶段、4个步骤组成:靶位的发现、特性与评价(生物靶标阶段);先导化合物的发现和优化(药物发现阶段);ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)、PK、PD研究(药物发现和开发阶段);临床试验(药物开发阶段)。关于药物吸收(Absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)、排泄(excretion)的研究已成为药物化学研究中必不可少的部分,也是药物的研发与登记中相当重要的环节。

1、为什么要进行药物开发阶段进行ADME研究?

在医药领域,一旦确认了一个重要的市场需求或疾病,就需要根据病理生理学知识、已知的分子作用机制和相关化学研究来选择有价值的治疗靶标。根据初期假设所提出的药物进入途径、分子靶标位点进行研究,往往具有较大的风险。通常,关于 ADME 的研究会被部署于药物开发阶段,因为如果要使已经投入应用的药物同时满足靶点和 ADME的要求,需要复杂的化学改造过程。另外,制药公司将现有的医药发现模型转化成有效的人类药物的过程中,将面临许多困难,因为在临床试验前,研发者不能对人体进行测试。这就要求研发者在病理生物化学,药物的理化性质和 ADME 特性上进行深入的了解。

在新药的研发和临床应用中,化合物的体内过程(吸收、分布、代谢、排泄,ADME)是其成药性的重要指标,化合物ADME/T性质在创新药物转化研究中发挥重要作用并贯穿研发过程。因此在药物设计及新药开发早期就开展药物代谢研究,有利于提高新药研发的成功率,降低新药开发的成本,获得安全、有效的治疗药物。

在药物的研究阶段目前已经有很多基于组织水平和细胞水平的ADME体外模型,例如用于肠吸收研究的Caco-2模型,用于代谢研究的干细胞模型、用于药物分布研究的药物-血浆蛋白结合模型和透血脑屏障模型等。

2、体外肠吸收Caco-2细胞模型帮助研究药物口服吸收

Caco-2(the human colon carcinoma cell line,人结肠腺癌细胞系)细胞转运模型是首个被国外制药企业以及实验室应用的模拟肠道吸收的药物筛选模型,已广泛应用于药物在小肠吸收的评价和转运机制研究中。Caco-2细胞的结构和功能类似于人小肠上皮细胞,含有与小肠刷状边缘上皮相关的酶系。Caco-2细胞模型作为药物吸收研究的一种快速筛选工具,它可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收、分布、代谢、转运以及毒性的综合信息,为药物研究提供依据。在各种类型的药物制剂不断发展的今天,口服制剂以其方便、安全有效而备受青睐,诸多因素均可影响口服药物的生物利用度,因而改善药物吸收和提高生物利用度则成为药剂工作者潜心研究的课题。由于Caco-2来源于人结肠腺癌细胞,可在培养过程中进行肠细胞分化,Caco-2细胞接种到碳酸聚脂多孔膜等基质上,在培养条件下自发形成有极性的,具微绒毛以及紧密连接等类似于小肠上皮细胞刷状缘侧的分化特征的单细胞层。因此,此种细胞可以模拟小肠上皮细胞,广泛用于药物吸收过程中物理和生化屏障的研究。

3、研究新药代谢的工具细胞-干细胞模型

干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞,在一定条件下可以分化为多种功能的组织和器官,具有重要的理论研究意义和临床应用价值。

干细胞为药物筛选提供了极好的模型。首先,干细胞可无限增殖,获得大量的细胞,并能分化为具各种功能的特化细胞,为新药药效、毒性、药理、药物代谢、药物动力学、耐药性等的检测提供了细胞水平的研究手段。例如,诱导干细胞分化为胰岛细胞或用胰腺干细胞诱导分化为胰腺8细胞,可以用来筛选糖尿病的治疗药物;将神经干细胞分化为神经细胞,用以筛选治疗神经系统疾病如老年性痴呆、帕金森氏病等疾病的药物。

利用干细胞进行药物筛选可大大提高效率,降低成本。此外,通过克隆的方式将一些细胞因子(如干扰素、促红细胞生成素、抗凝血酶等)的基因导入干细胞,然后制备转基因动物,最后从动物的体液或组织中提取细胞因子以制备生物制剂。

4、研究药物分布的药物-血浆蛋白结合模型

药物进入血液后,或多或少地与血浆蛋白结合。结合型药物失去活性。由于药物与血浆蛋白结合,使血中游离药物浓度下降,有利于继续吸收;结合后的药物不易穿透毛细血管壁、各种细胞膜屏障及肾小球,可限制其进一步转运,减慢消除。药物的血浆蛋白结合产物是疏松的、可逆的,与游离型(未与蛋白结合者)处于动态平衡中,因而是一种在体内的暂时储存形式。血浆蛋白与药物的结合具有一定的限度,达到饱和后继续增加剂量会导致游离药物浓度迅速升高而引起中毒。临床用药时要考虑药物血浆蛋白结合的情况。

目前用于药物-血浆蛋白结合研究的体外方法主要有两类:一是直接测定药物的浓度;另一类是设计各种物理化学技术如各种光谱法和质谱法等。

5、透血脑屏障模型

血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障,极性小而脂溶性大的药物较易通过,对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。神经药物学的发展需要评估血脑屏障的渗透性和毒性,一般建立的是大鼠等动物模型。但是现在的研究强调了在不同物种间血脑屏障的差异:包括了P-糖蛋白的表达、多种药物耐药性相关蛋白、转运蛋白和紧密连接蛋白claudin的重要差异。此外一些功能研究表明在人和在啮齿类动物中,P-糖蛋白底物的脑药代动力学是不同的。因此在体内研究之前进行初始药物筛选,人的血脑屏障的模型可能是一个重要的平台。这一策略有助于减少药物开发的费用和临床研究的失败。

药物早期ADME研究正是以人源性或人源化组织功能性蛋白质为“药靶”,通过体外的分析技术与计算机模拟等方法相结合,研究药物与制约药物ADME性质的生物物理和生物化学屏障因素间的相互作用。同时采用基于生理学的PK理论(PBPK),有效整合临床前人源化体外ADME及动物PK性质和参数,系统研究随时间、组织浓度分配变化对药物ADME性质所产生的影响,完成实验动物种属间PK参数推导、转化和放大,确保向人体PK性质预测的准确性,为新药临床前开发阶段提供适宜和有效的PK研究技术平台。

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