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美迪西生物医药

 
 
 

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科学家发现 增加LHPP蛋白表达能够有效抑制癌细胞增殖  

2018-05-11 09:02:40|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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肺癌是各种肺部恶性肿瘤的统称,在不同个体、或同一个体在不同的状态下具有不同的基因和蛋白表达谱,而这些特异性极强的基因和蛋白表达谱决定了肺癌患者具有不同的个体特征。目前有不少生物医药公司提供蛋白表达服务,来进行医药方面的研究与开发。蛋白表达是指用模式生物如细菌、酵母、动物细胞或者植物细胞表达外源基因蛋白的一种分子生物学技术,在基因工程技术中占有核心地位。美迪西生物医药公司建立了原核表达系统、酵母表达系统、昆虫细胞表达系统、哺乳动物细胞表达系统等,可以满足不同用户的研究需求。

在《自然》杂志上刊登了一项来自瑞士巴塞尔大学的研究,Michael N. Hall带领的研究团队发现了一种全新的抑癌蛋白LHPP,当这类蛋白表达时,就能预防细胞不受控的生长于增殖,而一旦它们出现缺陷,就会诱发癌症,并缩短患者的预期寿命。除此之外,他们还发现LHPP水平也与疾病负担和患者预后有关,因此研究者认为可以作为诊断和预后的生物指标。

在原发性肝癌中,90%属于肝细胞癌(HCC),而50%的肝细胞癌又都涉及mTOR信号通路。研究者通过特异性敲除小鼠的PTEN、TSC1激活mTOR通路,改造小鼠在6周大时出现肝肿大,20周则完全发展为肝细胞癌。经过对小鼠肝脏的分子特征分析,这种小鼠肝癌特征几乎与人类肝癌特征一样。研究者把这种小鼠叫做L-dKO小鼠。

随后,研究者对20周大的L-dKO小鼠的肿瘤组织和正常的健康小鼠肝组织进行了蛋白质组学分析,涉及4500种蛋白,最终筛选出了一种差异很大的蛋白—LHPP。这种蛋白在健康组织中可以正常表达,在癌组织中却几乎不存在。

经过免疫组化方法验证,LHPP是一种组氨酸磷酸酶,也就是从蛋白中解除磷酸基团的酶。此前发现了在哺乳动物中相关的酶是NME1、NME2(也称为NDPKA、NDPKB)。这是两种磷酸激酶,相应地,在肝癌组织中表达有所升高。

癌组织和非癌组织中各蛋白水平的比较

研究者分别对不同癌症发展阶段的小鼠进行了蛋白表达分析,发现随着癌症的发展,LHPP表达逐渐降低、乃至消失,同时NME1、NME2则与mTOR一同保持着很高的水平。而肿瘤周边的非癌组织中,LHPP水平正常。另一方面,癌组织的磷酸化水平则整体升高了。后来研究者利用腺病毒转染,重新将LHPP基因导入了L-dKO小鼠中。在小鼠8周大时,通过尾静脉注射,确保小鼠中LHPP蛋白会过量表达。

在小鼠20周大时,研究者对小鼠肝脏进行了检测,结果很令人惊讶!导入了LHPP基因的小鼠肝脏肿瘤数量、大小都大大降低!研究者还对小鼠的丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸盐脱氢酶(LDH)等肝损伤特征指标进行了检测,结果也显示,LHPP蛋白对肝功能有良好的保护作用。

这足以说明LHPP是一种新的抑癌蛋白!

小鼠实验毕竟是小鼠实验,LHPP的抑癌作用在人类中是否也存在呢?研究者分析了20例肝细胞癌患者的组织样本,并和它们自己的非癌组织样本进行对比,发现癌组织中的LHPP水平有了大幅度的下降。

在小鼠实验中,LHPP的水平既然会随癌症发展变化,那么是不是说明LHPP水平可能与临床指标有关呢?对前人公布的研究数据[6]进行二次分析,研究者发现,与小鼠研究一致,低LHPP表达与更重的疾病负担、更短的生存期有关!低LHPP表达患者的中位生存期足足减少了近两年!

   

研究者也分析了癌症基因图谱(TCGA)和国际癌症基因组联盟(ICGC)的数据,包括49种LHPP突变,其中24.5%发现于食管癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等多种癌症。这些突变的形式均属于功能缺失型突变,这项数据也再次说明LHPP是一种抑癌基因。

除此以外,也曾有研究者发现LHPP与口腔癌、咽喉癌、急性淋巴细胞白血病有关。

以上研究数据表明,LHPP是一种新发现的抑癌蛋白,它的缺失会导致整体蛋白组氨酸磷酸化增加,并进一步促进癌症的发展和其他疾病。

至于为什么组氨酸磷酸化会与癌症有关呢?研究者检测的组氨酸磷酸化蛋白质包括关键的DNA复制因子、p53抑制剂、以及会诱发突变的胞苷脱氨酶等等与癌症相关的蛋白。缺乏LHPP导致的整体磷酸化增加,很有可能就激活了有重要功能的通路,自然很容易导致癌症发生了。

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