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美迪西生物医药

 
 
 

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口服固体制剂溶出度测定方法  

2018-05-17 13:52:41|  分类: 药物制剂 |  标签: |举报 |字号 订阅

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口服固体制剂只有经过胃肠道的溶出释放并且到达体循环被吸收才能发挥药效,溶出度试验作为模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验方法,是固体制剂研发的重要内容,通常被作为体外替代方法,为体内生物等效性试验和体内外相关性研究提供信息和指导。CRO公司美迪西可以为客户在固体制剂、半固体制剂、液体制剂和创新制剂等方面提供合同研发服务。

溶出度测定条件主要是依据胃肠道环境进行选择,包括胃肠道的pH值、组成和流体力学特性等。传统溶出方法常采用成分组成单一的溶出介质和运动状态单一的溶出装置,与胃肠道环境差距较大,不能建立很好的体内外相关性。

以下是从溶出介质和溶出装置两方面介绍了口服固体制剂溶出度的测定方法:

1、目前应用的溶出介质按其组成和对胃肠道的模拟情况可大致分为普通介质、双相介质和生物相关性介质。

(1)普通介质主要包括水和各种pH值缓冲盐溶液,是溶出度试验最常使用的介质。

磷酸盐缓冲液是使用最多的溶出介质,但是Garbacz等人认为碳酸氢盐缓冲液是缓冲能力最好的生物相关性溶液,并开发了能够连续调控介质pH值的碳酸氢盐缓冲液装置。

Varum等运用pH值5.6的碳酸氢盐缓冲液加速了泼尼松龙肠溶片在小肠上端的溶出,获得了良好的体内外相关性。

对于难溶性药物的口服固体制剂,可以向溶出介质中加入十二烷基硫酸钠(SDS)等表面活性剂或乙醇等有机溶剂以提高溶解度。

但是表面活性剂浓度过大可能会掩盖制剂本身的差异,而不能反映制剂在体内的溶出情况。此外,由于胃肠道pH值是梯度变化的,且不同个体间存在较大差异,单一pH值的溶出介质对胃肠道环境的模拟存在溶出曲线区分力低、体内外相关性不高等不足,多国药政部门要求采用多种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。

如日本规定采用4种不同pH值的溶出介质来模拟胃肠道环境,欧洲药品管理局、世界卫生组织及我国的指导原则均规定至少选择3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察。

(2)双相介质是含有机相和水相的两相介质。

其介质上层为正辛醇等有机溶剂,模拟药物转运的脂质膜;下层为缓冲液,可通过滴加pH调节液改变溶出介质pH值,从而更好地模拟胃肠道的pH值。Mudie等对两相介质中溶质转运的机制进行了分析,并讨论了如何建立一个可以反映体内吸收动力学的两相溶出方法,为预测BCS Ⅱ和BCS Ⅳ类药物口服疗效提供了新方法。

(3)人工胃液和人工肠液是最简单的模拟空腹状态下胃肠液组成的溶出介质,成为生物相关性介质。

我国药典收载的人工胃液由pH值1.2的盐酸溶液加胃蛋白酶组成,人工肠液由pH值6.8的磷酸盐缓冲液加胰酶组成。随着胃肠生理环境研究的深入,有研究者进一步提出了空腹和进食状态下的生物相关性介质,与人体实际的胃肠生理环境更加接近。许多学者使用这类溶出介质进行了药物溶出度的研究,得到更好的体内外相关性。

由于进食状态下胃肠液成分更加复杂,制剂溶出受生理因素影响更大,从制剂品质评价角度看,空腹状态的生物相关性介质应该更能体现制剂差异,目前比较被研究者广泛认可的空腹状态下胃液和肠液的组成。

2、根据药物与溶出介质混合的类型,溶出装置主要分为两类,一类是由于搅拌或旋转产生的强制对流使药物溶出,如转篮法、桨法等方法;另一类是由于介质的自然对流,使样品一直暴露于均匀无涡流的新鲜介质中,如往复筒法、流通池法等方法。

(1)往复筒法

将样品置于两端装有筛网的透明中空圆筒中,在装有溶出介质的玻璃管中上下往复运动,其运动方式更接近体内胃肠道的蠕动和转运形式,并可用存放不同pH值介质的一系列玻璃管作为溶出杯,能够连续动态地模拟胃肠道的生理环境,实现介质pH值、用量等自动调节。目前主要用于模拟体内pH值变化,尤其适用于缓控释制剂的体外溶出。

但由于容器体积有限,它可能很难像桨法和转篮法一样能满足漏槽条件。

(2)流通池法

包括介质存储室、恒流活塞泵、温控系统、过滤系统、取样系统和样品收集系统。将药物置于样品架上,溶出介质在恒流活塞泵的作用下通过流通池,然后经过滤系统进入介质贮存室。由于样品时刻暴露在新鲜的溶出介质中,因此在溶出试验的全过程中都可以保持漏槽条件,适合小剂量、难溶性口服固体制剂的测定,特别适用于评价缓释制剂在pH值改变或在不同生理相关溶出介质中的溶出行为。

(3)旋转烧杯装置

为了研究消化道内剪切力和碾磨力对药物释放的影响,Abrahams-son等通过研究进食后消化道内食糜的运动模型,提出了旋转烧杯装置(rotating beaker apparatus)。在旋转烧杯装置中,首先将药物固定,介质通过烧杯旋转产生剪切力,从而能够引起药物侵蚀改变药物释放。

Garbacz等利用旋转烧杯装置评价了4种硝苯地平缓释片的体外释放,结果显示缓释制剂的释放过度依赖于药物辅料和制剂水平。

目前该溶出装置还存在一些不足,如缺乏药物固定装置,制剂易漂浮、移动等,但是这种装置为溶出技术的改进提供了新思路。

(4)压力溶出装置

口服固体药物制剂的释放不仅受消化道环境影响,还受胃肠道节律运动的影响。为了模拟生理机械应力,Cassilly等设计了一种压力溶出装置(dissolution stress test apparatus),模拟药物在胃肠道中不连续运动、药物表面压力的节律波动和药物与液体断续接触的运动状态。

与以往溶出装置相比,压力溶出装置更关注对胃肠道本身动力特点而非流体动力学的模拟。Garbacz等利用该装置测定了硝苯地平缓释片的体外释放,结果显示药物在压力溶出装置中能够释放完全。

(5)溶出-吸收系统

Kobayashi 等将跨膜吸收环节引入溶出装置中,建立了连续动态的药物溶出/吸收仿生系统DDASS。该系统分为药物溶解室(模拟胃)、pH调节室(模拟肠)和扩散池。其中扩散池由一个Caco-2单层细胞膜或离体肠管组成,用来模拟药物除了肠胃解离之外的渗透吸收。可见DDASS更全面地模拟了体内环境,因此预测药物体内吸收能力有显著提高。

溶出度试验作为一种体外溶出方法,能够客观评价口服固体制剂的内在质量,指导固体制剂的研发。理论上讲,体外溶出条件与胃肠道内环境越相似,就越可能建立良好的体内外相关性,从而较好地预测其体内的吸收行为。

生物相关性介质联合动态溶出试验装置可能会在制剂体内外相关性研究中得到进一步的发展。近年来发展的计算机模拟技术,可通过生理药动学模型预测药物在体内的药动学参数,并与体外溶出度数据建立体内外相关性模型,为科学选择溶出方法和制定溶出度标准提供了经济快捷的途径。

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