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科学家们发现了抗癌药物长春花碱的完整合成通路  

2018-05-18 10:27:58|  分类: 化学合成 |  标签: |举报 |字号 订阅

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“长春碱”和半合成衍生物“长春瑞滨”是治疗肺癌、乳腺癌、睾丸癌和卵巢癌等癌症的首选化学合成药物,是由长春花中的“文多灵(vindoline)”和“长春质碱”两种元素合成的。不过,长春花中“文多灵”和“长春质碱”这两样含量极低,仅占植物叶片干重的千分之一。专家介绍,1公斤的“长春碱”与“长春瑞滨”原料药价超过100万人民币,化学合成又因成本太高而不具备商业价值。因此,如何提高长春花中“文多灵”、“长春质碱”的含量,降低长春花类抗癌生物碱价格,满足全球对植物天然抗癌生物碱需求成为重要问题。

根据在研药物来源的不同,可将全球在研药物分为化学合成药物、生物制品和天然来源药物三类,其中化学合成药物仍是候选药物的最主要来源。在化学合成方面,美迪西可以为客户合成参考化合物,中间体,候选药物、杂质以及代谢物等各种小分子化学物质,其规模可从毫克级到千克级(包括GMP质量)。

为了提高长春花碱的合成量,我国的研究团队曾经尝试过代谢技术,过量表达长春花生物碱合成过程中的转录调控因子和关键酶,他们长春花体内合成抗癌“法宝”的含量与两种东西有关,一种叫“Orca3”的转录调控因子,还有一种叫“G10H”关键酶,前者放宽生产路径,后者则提高生产量。

改良后的长春花与普通长春花外形结构并无两样,但“文多灵”和“长春质碱”的含量达到叶片干重的2.5-5%,提高一倍以上,长春碱含量也提高近一倍,这意味着,改良之后的长春花体内抗癌生物碱含量增加1倍以上。除了代谢调控和代谢工程技术,他们还发明了喷洒技术,通过特殊长春碱诱导剂配方,选择特定的喷洒时机及喷洒剂量,也使长春花中的抗癌“法宝”增量30%以上。

最近在一项新的突破性研究中,英国约翰英纳斯中心的Sarah O'Connor教授及其团队在经过15年的研究之后,终于在长春花中基因组中发现了用于合成化学物长春花碱(vinblastine, 也译作长春碱)的最后几个未知的基因。相关研究结果于2018年5月3日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle”。

在此之前,长春花合成长春花碱的复杂化学机制尚未完全得到理解。因此,获得这种延长寿命的化学物一直是很费力的,但是在这项新的研究中,这些研究人员利用现代基因组测序技术鉴定出这种长春花碱合成通路中的最后几个未知的基因。

这项研究还鉴定出用于产生长春花碱前体分子---包括长春质碱(catharanthine)和水甘草碱(tabersonine)的酶。人们很容易地利用合成生物学技术将这些酶偶联在一起用于合成长春花碱。

O'Connor教授表示,长春花碱是植物中结构最为复杂的具有医药活性的天然产物之一,在过去的60年中,一直有人在努力想去取得他们在这项新的研究中取得的成果。他们的研究成果可以帮助他们去尝试着增加长春花中产生的长春花碱含量,或者将合成基因导入到酵母或植物等宿主中来增加它的产量。”

O'Connor教授还指出这项新的研究建立在世界各地许多其他研究小组的工作基础上,这些研究小组多年来一直致力于阐明这种长春花碱合成通路。

O'Connor教授预计在这个竞争激烈的领域里,她的团队或其他人将能够在未来的12至18个月内生产出微克量的长春花碱或它的前体分子“文多灵”或“长春质碱”。

在这项新的研究中,这些研究人员采用了现代测序和基因组技术,以及依赖于直觉和一些可追溯到20世纪60年代和70年代发表的科学文献的传统化学方法。总地来说,他们计算出从一种主要的化学前体分子经过一系列反应合成出最终的产物长春花碱共需31个步骤。这一系列反应中的一个分子---它的化学名为dihydroprecondylocarpine acetate---是非常容易挥发的。

 

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