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CAR-T细胞疗法 未来肿瘤治愈的新希望  

2018-05-04 15:52:08|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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2018年4月份,国内两家CAR-T细胞产品临床试验申请完成技术评审,一个是上海生物公司恒润达生的抗人CD19 T 细胞注射液(受理号为CXSL1700193),另一个是银河生物的抗人 CD19分子嵌合抗原受体修饰的自体 T 淋巴细胞注射液(受理号为CXSL1700122)。新药临床试验IND申请,是一项作为药物上市的关键性研究,上海生物医药公司美迪西的IND申报服务平台深入了解中国和美国法规政策环境以及其对化药的技术要求,能为国内客户提供CFDA的IND申报,USFDA的IND/ANDA申报服务,能为国外客户提供CFDA的IND/ANDA申报服务。

2017年12月25日,上海恒润达生生物的“抗人CD19 T细胞注射液”临床试验申请正式被CDE受理,这是继南京传奇生物之后,第3个通过药品申报路径提交并获受理的第3个CAR-T细胞治疗临床试验申请。2018年4月显示,该申请已经完成技术审核。

银河生物的这款产品于去年12月15日向国家药监局申报临床申请,本次联合提交的临床试验申请的适应症为淋巴瘤,该产品因此也成为国内首个申报CAR-T疗法治疗淋巴瘤新药临床试验的细胞治疗类生物制品。

1、什么是CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法,是一种细胞治疗方法,它是在T细胞上加上一个“嵌合抗原受体”,“嵌合抗原受体”由“GPS导航”(胞外抗原识别区)和“激活按钮”(胞内信号转导区)组成, 而CTL019或者说CAR-T 019,实际就是加上了一个可以识别肿瘤细胞表面“CD19”的一个抗原受体,当“GPS导航”定位到肿瘤抗原并与之结合,之后“激活按钮”就开始激活T细胞,从而对肿瘤展开杀戒。

2、CAR-T细胞疗法

传统的肿瘤治疗方式:化疗、放疗及其近年如火如荼发展的单克隆抗体、小分子抑制剂等在肿瘤患者治疗中的巨大差异及较高的复发率,正面临着严峻的挑战。20前Gross及其同事首次证明基因修饰的T细胞在对抗肿瘤细胞中的效果,从而奠定了CAR-T细胞治疗的基础。

3、T细胞治疗现状

T细胞过继治疗首次用于人体肿瘤的是应用捐献者的淋巴细胞(DLI)回输,用于一名骨髓移植后复发的髓性血液肿瘤患者,进一步的研究证明扩增的肿瘤浸润细胞(TIL)能够使大的血管转移性的黑色素瘤得到完全的、持续的缓解,对血液中循环肿瘤细胞(CTC)的监测也表明ACT治疗取得临床效果,然而此类治疗主要依赖于内源性的T细胞组份。

近来的技术发展表现在:采用逆转录病毒或质粒载体来修饰的基因工程T细胞技术,通过大量的靶向T细胞(CART或TCRT)的产生来攻击肿瘤细胞。

截止到2015年底,全球共有近8000名患者入组clinicaltrials注册的200多个临床试验,约85%的临床试验在美国和中国开展,大约65%的研究为靶向血液型肿瘤,CD19仍然是通用的血液型B细胞肿瘤的靶点抗原。目前在研的其他靶点抗原主要包括:CD20、CD22、CD30、ROR1、k轻链、CD123、CD33、CD133、CD138等。

4、影响CAR-T细胞治疗的疗效的因素

临床数据表明在T细胞的扩增与持续存在,是CAR-T治疗中获得肿瘤有效清除的关键因素,除此之外:CAR-T的设计、回输中T细胞组成比例、肿瘤类型、肿瘤微环境和患者的预处理情况都影响着后续的治疗效果。

Savoldo及其同事采用第一代和第二代CAR-T细胞的混合组份治疗6名淋巴瘤患者证明了引入共刺激分子信号的重要性,临床试验表明包含CD28分子的CAR-T经历快速的扩增,但随之下降,而4-1BB分子信号能够使CAR-T持续存在。

在淋巴瘤的鼠动物模型中研究发现,CAR-T细胞中初始T细胞的组份不同,呈现出来的治疗效果不同,病毒转导的记忆性T细胞呈现更好的扩增潜力,

对于实体瘤的治疗,挑战依然巨大,它们所处的微环境不利于T细胞的生长,从而导致T细胞在此环境中无能。

图3:图示为CAR-T细胞治疗涉及到的制造与运送环节。(a)首先从捐献者或者患者收集外周血(PBMCs),(b)运送到GMP实验室,在偶联CD3和CD28抗体磁珠的介入下分离并激活;(c)表达CAR的病毒转导修饰T细胞,(d) 激活的T细胞在体外经过10-14天培养扩增达到治疗级别的细胞数,(e)移除磁珠,(f)包装或冷藏用于回输,在CAR-T细胞回输之前对患者进行有条件的化疗预处理。

5、影响CAR-T治疗的安全性因素

鉴于CAR-T治疗的巨大潜力,此种治疗的应用同样也会有很大的毒副作用,主要体现在:威胁生命的细胞因子释放综合征(CRS)和巨噬细胞激活综合征(MAS)、靶向/脱靶毒性、神经系统毒性、肿瘤溶解综合征。

CRS和神经系统毒性在B细胞血液病治疗中常见,大多数病例可以治疗和逆转。应用单克隆抗体tocilizumab可以阻断IL-6的激活、减轻炎症反应,从而缓解CRS和MAS。

靶向/脱靶毒性首次在应用 CAIX的CAR-T治疗肾细胞癌的患者中首次报道,数例患者经历的严重的肝毒性反应最后停止治疗。第1例致死的副反应发生在应用靶向ERBB2/HER2的CAR-T细胞治疗结肠癌患者,此例患者发生了严重的呼吸窘迫综合症,在治疗5天后,死于多器官功能衰竭。

6、CAR-T治疗的前景

(1)过继性基因修饰T细胞治疗肿瘤是一个革命性的方法,前景无限,目前有效性在如下血液肿瘤中治疗中得到证明:ALL,CLL,DLBCL,FL及多种黑色素瘤。

(2)针对实体性肿瘤的治疗,I期临床数据呈现良好的数据:主要包括过表达mesothelin,HER2,EGFR等神经母细胞瘤。

(3)挑战依然存在:提高CAR-T细胞在非血液性肿瘤中的特异性、有效性和安全性,同时采用联合免疫调节剂来治疗会对肿瘤治疗开辟一条新的途径。

(4)CAR-T细胞治疗技术的商业化道路必须考虑,且费用患者可以承担。工业化生产的T细胞依赖于自动化技术的实现。当前采用的集中的T细胞制造中心是否可以考虑去中心化,最好是在治疗中心进行CAR-T细胞的生产。

(5)基因修饰技术,T细胞筛选,扩增技术,安全和有效的病毒和非病毒载体的发展将进一步促进T细胞基因治疗的整合,最后,克服现有枷锁,在自动化环境下,开发通用的,可上市的,异体T细胞治疗药物将大大提高细胞生产的效率。

目前大多数的CAR-T针对的是CD19这个抗原,CD19只表达在B淋巴细胞上,所以它能够杀B淋巴细胞衍生出的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤,但对于其他肿瘤是完全无能为力的。当然也有很多公司开始试着让CAR-T去识别实体瘤(比如肝癌肾癌)的抗原,但一方面这样的抗原很少(因为CAR-T只能识别细胞表面的抗原),另一方面许多实体瘤所处的微环境比较复杂,不利于免疫系统发挥作用,所以目前尚没有一个CAR-T能在实体瘤上发挥效果,所以也就是说CAR-T目前只能治部分的血液性肿瘤。

 

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