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美迪西生物医药

 
 
 

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临床前药效筛选模型之人源肿瘤异种移植模型  

2018-05-09 10:33:24|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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人源肿瘤移植模型是指将病人的新鲜肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠上,依靠小鼠提供的环境生长的一种异种移植模型,这种模型为临床前药效筛选及评估提供了有效的研发资源。

随着社会的发展,疾病的种类也越来越多,对抗不同种类疾病的新药研发也越来越重要。评价一个新药一般主要是从它的主要药效学作用入手,即从它预期用于临床预防、诊断和治疗的目的的药理作用开始。美迪西生物医药建立了符合国际标准的药物安全评价体系,实验研究遵循ICH、CFDA、FDA和OECD指导原则,可为客户提供高质量的数据、快速的研究周期的药物临床前安全性评价服务。

癌症是由于物理、化学、病毒等致癌因子导致的原癌基因和抑癌基因突变从而引发的一系列异质性疾病的统称。尽管近年来高通量测序技术与靶向治疗取得了突破性的进展,但是临床转化研究的高失败率使得抗肿瘤药物的创新发展十分有限。随着医学技术的发展,科学家们提出了肿瘤精准医学概念,建立了人源肿瘤异种移植模型(Patient-Derived tumor Xenograft,PDX),简称为PDX。

PDX模型保留了原代肿瘤的基质异质性、组织学特性、分子多样性以及微环境,可以帮助临床前药效的个性化筛选评估以及生物标志物的鉴定。PDX模型结合临床数据,基因组图谱以及药效数据可以增加药物特异性,应用于肿瘤患者个体化治疗,提高临床治疗成功率。

1、“人源性肿瘤组织异种移植(PDX)”模型的提出

2016年美国国家癌症研究所(NCI)宣布,全球所有各家地区研究人员使用了长达25年的NCI-60细胞系将会在2016年春末“下岗”,其退休后会由来自癌症患者捐赠、经小鼠体内培养的新肿瘤样本替代。

根据《自然》杂志网站报道,NCI-60细胞系一直是用来进行抗癌药物测试的癌细胞样本群。这种细胞系让科学家们不断的提高了对癌症的理解。可是经过时间的变化,NCI-60细胞系经过上千代的不断培育,NCI-60细胞已经逐渐适应了与原生环境完全不同的塑料培养皿环境,很多的细胞的基因组成和行为都已经出现了一些改变。

因此,NCI决定使用新的模型——“人源性肿瘤组织异种移植(PDX)”模型,这种模型是将来自于患者的小块肿瘤植入到实验小鼠体内,然后进行更好地模拟其原生的生长环境。通过这种办法培养的肿瘤也可以进行其他小鼠移植。NCI可将这些小鼠体内培养的人类肿瘤细胞提供给研究者,其中还有每个肿瘤的基因组成和基因表达模式数据,以及捐赠者的治疗史。

对于是否能用小鼠做“替身”筛选最有效的个体治疗方案,杰克逊实验室首席执行官爱迪生?刘说道,培养PDX的过程时间是非常长的,这个过程很慢,但是捐赠的患者无法受益,可是诺华公司的做法,即研究大量PDX模型应用潜力巨大。

2、传统的肿瘤细胞系移植和PDX技术的不同:

出于实践和伦理的考虑,在肿瘤药物研发过程中必须在动物模型如小鼠荷瘤模型上进行药物的治疗和疗效测试,但是从动物荷瘤模型到临床肿瘤患者试验进行转化的平均成功率较低。临床前传统意义上药物筛选都是将肿瘤细胞系打在老鼠皮下,也就是肿瘤细胞系异种移植,是将人类肿瘤细胞在体外(培养皿中)筛选,经过传代培养建立的稳定的细胞株,然后注射到免疫缺陷小鼠皮下、肾包膜下或原位而建立的模型。但是这种在体外培养的环境造成了一些改变,肿瘤微环境中缺少了细胞外基质、非肿瘤细胞等特定的物质,使得肿瘤移植后是同质的,不能表现异质性、组织病理或者是肿瘤的遗传特征,而实际情况是肿瘤患者的细胞中存在很多突变,更加有利于肿瘤的生长。    

人源肿瘤异种移植模型是指将手术病人的肿瘤组织切下来以后,接种在免疫缺陷的小鼠体内,在小鼠身上成瘤以后进一步传代以待后续研究。建成的这个模型保留了肿瘤患者的组织型和遗传学特征,并且维持了肿瘤的异质性。PDX模型能帮助科学家更好地研究肿瘤异质性和遗传复杂性,更深入探究肿瘤发生机制及发现潜在治疗靶点,还可以帮助预测患者对治疗药物可能产生的反应,包括疗效、毒副作用、吸收程度等,因此被广泛的应用到肿瘤药物研发当中。相比传统肿瘤细胞异种移植动物模型,应用PDX模型进行一些治疗方法临床应用潜力的评估会更加精确,它能提供更好的临床前药物疗效测试及分析。

因此利用PDX模型筛选药物,可以将结果作为治疗适应性的评估,得出更加适宜的用药方案,针对患者有更强的特异性,也可以提高治疗的成功率。同时,也减少了病人使用多种药物对身体造成的伤害。

可是PDX还是有着弊端的,PDX的弊端就在于,在小鼠体内进行培养的人体细胞会遭到一些排斥,这是不可以避免的。因此现在研究人员向着能够模拟完整的人类免疫系统的转基因小鼠模型方向努力着。

 

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