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科学家发现了可以饿死癌细胞的先导化合物  

2018-05-09 14:56:51|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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先导化合物是指具有独特结构的有一定活性或潜在活性的化合物,是现代新药研究的出发点,其可能会因为活性小、选择性不高、毒性较大或药代动力学性质不好等缺点,不能作为新药来开发。但是通过进行先导化合物优化,也就是在该化合物结构的基础上,进行一系列的结构改造或修饰,得到符合治疗要求的新药。

来自新加坡国立大学(NUS)的生物科学系和机械生物学研究所的科学家团队已经发现一种在研的潜在的药物临床前试验药物的铅化合物可以剥夺癌细胞的能量,阻止肿瘤细胞生长成肿瘤,这种药物的先导化合物被命名为BPTES。这是第一次有研究能提供证据证实药物的先导化合物能抑制肿瘤的形成。

在新研究发现的基础上,NUS研究团队对这一先导化合物进行了衍生结构修,能更有效地杀死肾脏和乳腺癌细胞,相关研究论文发表在PNAS杂志上。

1、通过 “饥饿”杀死癌细胞

癌症生物学的经典实验已经证明癌细胞通过谷氨酰胺获得能量。虽然谷氨酰胺是促成这一系列生化反应的第一个酶,但很少有人知道如何控制谷氨酰胺的活性。研究小组已经成功地发现BPTES可以结合并抑制谷氨酰胺,有效地阻断肿瘤细胞的能量来源来饿死癌细胞,因此可有可能阻止肿瘤的生长。

研究人员表示下一步的研究工作还需考虑优化这一药物,提高其抑制肿瘤的效率并降低其副作用。

2、先导化合物的优化需要注意的事项

由于先导化合物本身有一些缺点,因此需要进行先导化合物优化,通过对先导化合物进行适当的化学修饰,使之发展为更理想的药物。在做先导化合物优化时要注意以下2点:

在先导化合物结构优化过程中,合适的溶解性至关重要。

(1)、良好的水溶性可以提升化合物的类药性质,提高药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学特性。因此,重视化合物水溶性的结构改造,将使我们在先导化合物结构优化过程中事半功倍。化学修饰改善先导化合物水溶性的理论基础和基本策略,包括成盐、引入极性基团、降低脂溶性、构象优化、前药修饰等方面。而改善脂溶性,主要针对的是中枢神经系统药物。为了克服血脑屏障,在中枢系统达到足够的暴露量,这是中枢药物研发成功的关键前提,这样我们也需要一些策略来增加药物的脂溶性,常用的优化策略包括:针对被动扩散的改造,增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基以及前药策略等;针对主动运输的改造~将化合物修饰为主动转运体的底物;针对外排率较高的化合物~规避易被外排转运体识别的基团。

(2)、鉴于警惕结构潜在的毒性风险,在先导化合物的研发过程中,对警惕结构进行结构优化是降低先导化合物潜在毒性的有效方法。

主要包括两种思路:一种思路是去除药物中的警惕结构。如果警惕结构不是药物的药效团,去除警惕结构既可简化分子,又可降低毒性;如果警惕结构对活性至关重要,或是必需的连接片段,可以考虑运用生物电子等排的原理,将易代谢的警惕结构用弱代谢基团进行生物电子等排体替换,达到降低毒性的目的。另一种思路是对警惕结构进行结构修饰,通过引入钝性基团封闭代谢位点或者引入更易代谢的基团,改变化合物的原有代谢路径,使其不能产生活性代谢物,阻断其毒性代谢途径。具体而言,警惕结构的优化改造策略主要包括:封闭代谢位点、改变代谢途径、降低反应性、生物电子等排以及前药原理等。如非那西汀改变成对乙酰氨基酚,曲格列酮改变为罗格列酮和吡格列酮等等。

新药研究分为药物先导化合物的发现以及先导化合物的结构优化的新药研发和新药临床前研究以及临床研究药物开发阶段。美迪西药物化学服务项目可以为客户提供:新药靶标的可行性评估;高通量筛选和基于结构设计的活性化合物发现;活性化合物到先导化合物的发现;先导化合物的优化到临床前候选药物的确定;计算机辅助药物设计;构效关系研究等服务,帮助客户达成新药研发目的。

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