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美迪西生物医药

 
 
 

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浅析吸入给药制剂之气雾剂的处方开发  

2018-06-11 09:39:34|  分类: 药物制剂 |  标签: |举报 |字号 订阅

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药物制剂是按照一定剂型要求所制成的、可提供给用药对象使用的药品,其目的是适应治疗或预防疾病的需要。药物制剂研发可根据处方前信息,利用提高生物利用度的制剂技术,创造符合创新药物开发阶段制剂要求的药物制剂。美迪西可以帮客户提供药物制剂前和药物制剂研究服务,为CMC申报资料提供了可靠的数据。

吸入制剂系原料药物溶解或分散于合适介质中,以蒸气或气溶胶形式给药至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂,是防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸道疾病的首选给药方式。常见的吸入制剂包括吸入气雾剂、雾化吸入液体制剂和吸入粉雾剂等,本文首先介绍吸入气雾剂药物制剂的处方开发。

吸入气雾剂是指药物与抛射剂等共同封装于具有定量阀门系统的耐压容器中,使用时借助抛射剂的压力,将内容物呈雾状物喷出,用于肺部吸入的制剂。气雾剂的基本处方组成包括药物、抛射剂。除了抛射剂外,可能还添加助溶剂、表面活性剂、稳定剂等。

1、常见的气雾剂的处方组成有哪些

抛射剂是提供气雾剂动力的物质,一般同时作为药物的溶剂或稀释剂。气雾剂的处方组成常见可分为:

(1)、处方中只有药物和抛射剂,药物溶解或混悬在抛射剂中;

(2)、处方中含有药物、抛射剂、助溶剂,助溶剂如无水乙醇等;

(3)、处方中含有药物、抛射剂、助溶剂、表面活性剂,在处方中加入表面活性剂一般可使药物更好的分散于溶剂中,并可润滑改善阀门系统的性能;

(4)、除了上述组成外,可能还会加入其他成分,如需要增加药物稳定性的抗氧剂、pH调节剂等。

由于药物的理化性质和稳定性差异,气雾剂一般开发成溶液型和混悬型两种。两种不同类型的气雾剂需重点关注不同的原料药属性,并应在处方前研究和处方开发过程中对其进行充分地了解和研究。对于溶液型气雾剂,需要了解研究其溶解性、化学稳定性、杂质情况等;对于混悬型气雾剂,需研究了解原料的晶型及转晶、原料粒径分布、药物的密度、粉末粒子形态、表面能、水分、引湿性等。相比溶液型气雾剂,混悬型气雾剂通常需对更多项的原料药属性进行评估和研究,通常难度也更大。

2、气雾剂研发的难点

气雾剂研发的难点在于产品质量属性影响的因素很多,特别是混悬型气雾剂。除了原辅料属性、处方组成和用量等处方因素外,罐体,特别是阀门和促动器影响也很大。此外,国内的生产工艺和设备比较落后,对于有些合适的内容物处方,工艺或设备上难以实现,产业化困难。

处方开发时,可以根据阀门系统的规格、药品规格、总钦次,设计内容物的处方,包括活性成分的投料量;或根据处方的基础药物浓度,药品规格,选择阀门系统的规格,并在此基础上根据实验结果适当调整处方和主药投料量等,首先确保每钦规格等符合规定。

气雾剂处方开发和罐体、阀门、促动器的筛选可同步进行。药液的处方组成可根据需求进行调整,如:为了满足工艺可行性需求或满足药物的溶解需求而加入无水乙醇;为了满足药物的分散性需求而加入了表面活性剂;为了满足药物的稳定性需求而加入抗氧剂、pH调节剂等。

处方开发时,首先需了解吸入气雾剂对处方因素的一般性要求,如混悬型气雾剂对原料粒径的要求,受内容物水分的影响等。

其次应了解和评估各处方因素(原辅料属性、处方组成和用量等)和吸入气雾剂的质量属性(药液外观性状、每钦含量、递送剂量均一性、总揿次、雾滴粒度大小分布和空气动力学雾滴(粒)分布(双级撞击收集和ACI、NGI多级撞击收集)、杂质、泄漏率、喷射模式等),分析哪些处方因素可能影响气雾剂的哪些质量属性,以便更有针对性地进行处方开发。

例如混悬型气雾剂的药物的絮凝沉降、再分散均匀性等可能受到原料粒径分布、原料表面能、密度和粒子形态等原料属性的影响,及处方组成和用量的影响。如处方中抛射剂的种类和比例的影响;乙醇和抛射剂的比例和用量的影响(如添加乙醇);润湿剂的种类和用量的影响(如添加润湿剂);水分含量的影响等等。

因此处方开发时,需要充分研究上述各处方因素对混悬型气雾剂的物理稳定性的影响,并发现关键处方因素,进行合理控制。当然,上述处方因素可能对吸入气雾剂的其他质量属性有直接影响,如:不同抛射剂的蒸汽压不同,不同比例的抛射剂,以及不同比例的乙醇和抛射剂,对雾滴粒度大小分布及空气动力学雾滴分布有直接影响,对其他质量属性也可能有较大影响;乙醇和抛射剂的用量影响药液浓度而影响每钦含量;稳定剂对有关物质有直接影响等等,因此处方开发是多因素、多制剂质量属性同时进行研究评价的过程,需系统地进行考虑和研究,必要时可通过DOE对处方进行研究。

吸入气雾剂质量属性受到的影响因素众多,开发有一定的难度,除了上述处方因素外,罐体、阀门和促动器对吸入气雾剂的雾滴粒径大小分布、空气动力学雾滴分布、杂质(包括浸出物)、泄露、每钦及均一性、药液外观性状等等质量属性可能有很大的影响,因此在处方开发时,应同步进行研究。

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