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钾离子通道与肿瘤的关系  

2018-07-23 11:31:46|  分类: 药物筛选 |  标签: |举报 |字号 订阅

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离子通道是细胞膜上一些微小的蛋白质孔道,它能让特定的离子如钙离子、钾离子、钠离子等通过,并由此控制这些离子的进出。离子通道参与许多疾病的发生发展,而某一种疾病的发生又与多种离子通道相关。目前离子通道已跃居为仅次于GPCR的第2大药物靶点,将离子通道筛选技术用在高通量药物筛选模型的建立上,可以对有潜力形成药物的化合物进行蓖梳式的筛选,将会大大地推进离子通道药物发现的进程。

在离子通道中,钾离子通道是目前发现的亚型最多、功能最复杂的一类离子通道,也是临床与科研的热点领域。研究表明,钾离子通道在肿瘤细胞中有不同的表达,有些钾离子通道参与肿瘤细胞的增殖和分化,有的对肿瘤细胞的凋亡也起作用。美迪西提供离子通道筛选服务,服务内容包括各种离子通道药物的初级、次级筛选,先导化合物的发现和优化,安全评价以及药物靶点的定位等。

钾离子通道是一类存在于生物膜上并对钾离子具有一定选择性通透能力的蛋白复合物,它能控制细胞膜内外钾离子的动态平衡,调节细胞膜电位,参与一系列生理或病理生理过程。

目前研究发现,钾离子通道的异常是心律失常、神经精神系统疾病、肿瘤等许多疾病的病因。

很多实验证实过度增殖的肿瘤细胞可能和钾通道有关联,肿瘤的分型、恶性程度也与钾通道有关。人类的多种恶性肿瘤,如结肠癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等均发现IKCa通道明显增加,使用IKCa通道特异性抑制剂能明显减慢肿瘤细胞的增殖与肿瘤组织的生长。据报道,电压门控式钾离子通道(Kv)阻滞剂可以抑制卵巢上皮性癌细胞的增值。Kv3.4mRNA和Kv3.4蛋白与颊黏膜癌变有关,大鼠口腔黏膜癌变各阶段的异常变化与Kv3.4的转录过程有关,Kv3.4蛋白改变可作为临床诊断颊黏膜癌前病变的指标。

钾离子通道阻滞剂可抑制肿瘤细胞的增殖。研究者发现钾离子通道阻断后对淋巴细胞的增殖具有抑制作用。还有研究者研究红霉素对钾离子通道HERG高表达癌细胞的增殖抑制及其与化疗药物的协同作用,发现红霉素在能抑制钾离子通道HERG高表达癌细胞HT-29的增殖,并能诱导肿瘤细胞凋亡。红霉素具有HERG通道阻断作用,许多钾离子通道阻断剂具有一定的抗肿瘤作用,红霉素作为HERG钾通道阻断剂,具有抗肿瘤作用。

钾离子通道阻滞剂抑制肿瘤细胞增殖的作用机制主要为以下几点:

(1)抑制了细胞膜的动作电位的产生,改变了细胞最基本的生理特性;

(2)可能降低了肿瘤组织钾离子通道相关蛋白的表达程度;

(3)钾离子通道的增加或开放,使细胞处于超极化状态,能导致非电压敏感性钙释放激活的钙通道开放,使钙离子进入细胞内,有利于与钙离子相关的信号传导,引起肿瘤细胞增殖加快,钾离子通道阻滞剂能抑制该过程从而抑制肿瘤细胞增殖。

离子通道疾病的提出,使得对许多疾病发病机理从分子水平有了进一步的认识,并为临床治疗及预防这类疾病提供了理论基础。如上所述,钾离子通道的相关疾病很多,许多疾病的责任基因的亚型已经很明确,这就为临床新药开发提供了精确的分子靶点。

此外离子通道的这几个特点也特别适合其作为药物靶标进行开发:(1)它的激活或者关闭直接和疾病相关;(2)可以作为小分子化合物直接调控;(3)种类繁多,大部分都只在特定组织中存在,起着特定功能,所以药物不容易有毒副作用。(4)有明确可以很容易观测道德功能现象(离子流),方便药物高通量筛选。

离子通道筛选非常适合用于高通量的药物筛选,主要是因为对小分子化合物很敏感,而且有明确的功能表型,一激活就能在细胞内外检测到跨细胞膜的电流。例如对于钾离子通道,检测钾内流也非常直观。所以现在针对离子通道晒要,基本方法是找一个小分子化合物,然后用高通量膜片钳或者成像仪检测这些化合物对离子通道功能的一项,筛选能够促进或者抑制通道开放的化合物。

随着研究的深入,离子通道将应用于肿瘤的诊断和治疗,成为诊断肿瘤早期发生和恶性转移的标志蛋白,还可以通过抑制离子通道来抑制肿瘤的增殖和转移,开发出一批治疗肿瘤的新型药物。

 

 

 

 

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