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放射性同位素标记在新药研发中的作用  

2018-07-23 16:51:17|  分类: 生物分析 |  标签: |举报 |字号 订阅

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同位素为相同化学元素的原子,由于在原子核中存在不同的中子数而具有不同的质量,有轻、重同位素之分;根据物理特性,又可将同位素分为放射性和稳定性两种形式。在新药研发过程中,放射性同位素标记技术是非常有用的工具,美迪西提供放射性同位素服务

根据物理特性,可以将同位素分为放射性和稳定性两种形式。放射性同位素(如:3H、14C)经历着自身的衰变过程,并放射出辐射能,是不稳定的,具有物理半衰期;稳定性同位素无放射性,物理性质稳定,以一定比例(丰度)存在于自然界,对人体无害,可采取化学合成的方法将其标记到药物分子中去,并通过气质、液质等仪器对其进行跟踪检测。

1、放射性同位素得以广泛应用的原因。

放射性同位素得以广泛应用于活性物质示踪主要依赖于其最重要的两个特点:

(1)与被示踪的物质有同一性,即放射性核素与其同种元素的非放射性核素在化学和生物学行为上具有高度一致性,不致扰乱和破坏体内外生理过程的平衡状态;

(2)与被示踪的物质有可区别性,放射性核素的原子核不断衰减,发出能被放射性探测仪所探测的射线,从而实现对标记物的定量及定位。

此外,放射性同位素示踪技术还具有灵敏度高、专属性强、适用性广、检测方法简便等优点,因此在药物ADME研究中得到了广泛的应用,且美国FDA早已将放射性同位素标记药物给药后的药动学数据作为新药安全性评价的重要依据,并制定了相关指南。

2、放射性同位素在药物研发中的方向

在定量分析灵敏度方面,放射性同位素标记化合物要高于稳定同位素标记物,且放射性的测量不受非放射性杂质和化学状态的影响,因此定量分析更加简便,分析结果更加准确。放射性同位素标记化合物除了用于解决常规分析方法无法解决的分析难题,更重要的是可用作示踪剂,从而来研究药物在体内的分布、代谢、疗效、作用机制等,为药物的药代动力学研究提供重要的依据,同时为创新药物的研发提供方法。

3、放射性同位素标记位置的选择

在制备标记药物前,首先要选好合适的同位素作为标记元素并决定标记的位置。作为示踪研究用的标记药物要使标记的原子尽量能代表该药物整个分子在生物体内的作用,并且要注意到药物在体内可能发生的变化。在选用作为标记原子的同位素时应考虑到药物分子的结构,同位素的半衰期,射线的能量,是否易把标记原子引入以及示踪试验的特殊要求等因素。最常用的同位素有14C、3H和35S;有时也采用32P、131I。

14C作为最常用的放射性核素通常标记在分子的骨架结构上,其标记位点较为稳定;3H易与周围环境中的1H发生交换,导致比活度下降,因此稳定性不如14C;此外,3H相对于14C来说有较明显的同位素效应,也在一定程度上限制了其应用。不过在一般的示踪实验中,由同位素效应引起的误差常在实验允许误差内,可忽略不计。此外,考虑到3H标记物的合成较为简便,因此在3H标记物能够满足实验需求的情况下,也常选用3H标记物作为示踪剂。

除了以上,在标记位点的选择时,还可利用计算机辅助代谢物预测技术(CAMP)预测化合物分子结构中的稳定部位。一般来说,应首先考虑对分子结构中的芳香环或脂环上的C原子进行标记,而尽可能避免在羧基、羟基、巯基、氨基、亚氨基等活性部位进行标记。因为一旦这些不稳定基团脱离母体化合物,就失去了对母体药物及主要代谢物的示踪的能力。此外,标记位点还应远离化学键断裂位置,以避开同位素效应的影响。如果母体化合物在代谢过程中因化学键断裂同时生成2个重要代谢产物,在母体化合物标记时可考虑采取双标记技术。

美迪西提供放射性同位素分析服务,可使用3H、14C 、32P、33P 、125I、35S等放射性同位素进行药物研发过程的标记实验。

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