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常用的药物筛选模型有哪些  

2018-07-27 13:30:25|  分类: 药物筛选 |  标签: |举报 |字号 订阅

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药物筛选模型是用于证明某种物质具有药理活性的实验方法,这些实验方法是寻找和发现药物的重要条件之一。人们在长期寻找药物的实践过程中,建立了大量用于新药筛选的各类药物筛选模型。目前常用的主要有建立在组织器官水平、细胞及亚细胞水平,分子和酶靶点水平上的药物筛选模型,美迪西提供药物筛选模型服务。

1、组织和器官水平的药物筛选模型

通过观察药物对特定组织和器官的作用,可以分析药物的作用机制以及获得与体内药物作用相近的药动学数据,可以弥补整体动物模型的不足。常用的组织器官有皮肤、皮肤模拟物、翻转肠环、小肠血管等。

近年来,国际上还出现另一种新的体外药物筛选技术,并得到了一定程度的应用,即精密组织切片(precision-cut tissue slice)技术,例如用肝切片模型同时研究丁羟甲苯及其同系物的毒性和其作用机制的。

2、细胞及亚细胞水平的药物筛选模型

细胞及亚细胞水平的药物筛选模型,虽然不能反应药物作用的途径和靶点,但是它能充分反映出药物对细胞和细胞器的综合作用。以整体细胞作为药物作用的对象,观察药物对整体细胞的影响,其产生的效应是在整体细胞条件下获得的,可以反应整体细胞对药物的反应,但对靶点有所限制。

用于筛选的细胞模型有各种正常细胞、病理细胞、经过不同手段模拟的病理细胞;亚细胞模型有肝微粒体等。目前Caco-2细胞是应用最广泛的细胞水平药物筛选模型之一。

3、分子和酶水平的筛选模型

随着分子生物学技术和细胞生物学技术的迅速发展,以及分子药理学研究的不断深入,新的药物作用靶点、功能蛋白质、基因表达的变化、生物活性成分等不断发现,为药物筛选提供了许多新的机会,分子和酶水平的药物筛选也得到了充分的应用和发展。

近年来随着自动化技术的发展,在新药研究中出现了高通量筛选技术(HTS),该技术将化学、基因组研究、生物信息,以及自动化仪器等先进技术,有机组合成了一个高程序、高自动化的新模式,从而创造了发现新药的新程序。高通量筛选药物模型的建立,将药效、毒性和药动学三位融为一体,共同构成完整的新药研发和评价体系。   

药物高通量筛选技术除了需要一个高容量的化合物库、自动化的操作系统、高灵敏度的检测系统、高效率的数据处理系统等“基本设施”外,还需要具有高特异性的药物筛选模型。建立药物高通量筛选的高特异性药物模型至关重要。高通量药物筛选模型有基于酶水平和基于细胞水平的两种。

在酶水平的高通量筛选模型中,在以酶抑制药为筛选目标进行筛选时,根据分子间相互作用原理筛选具有亲和力的化合物,也可根据酶活性作为检测指标筛选影响没活性的化合物。常用的酶筛选模型有重组的人肝P450酶,用于筛选药物体外代谢,也可用于研究药物之间药动学筛选模型。

基于细胞模型的组织和器官水平的高通量药物筛选模型根据作用方式不同,可以分为基于靶标(位于细胞膜上或者细胞内)的筛选与基于细胞整体活性或功能变化的筛选。基于靶标的筛选模型如离子通道筛选模型、受体筛选模型、报导基因筛选模型3中,基于细胞整体或功能变化的筛选模型如细胞增殖筛选模型。

高通量筛选技术,是目前药物筛选领域研究的重要内容,与传统的药物筛选方法相比有以下几个优点:反应体积小;自动化;灵敏快速检测;高度特异性。

但是,高通量筛选作为药物筛选的方法,并不是一种万能的手段。首先,高通量筛选所采用的主要是分子、细胞水平的体外实验模型,因此任何模型都不可能充分反映药物的全面药理作用;其次,用于高通量筛选的模型是有限的和不断发展的,要建立反映机体全部生理机能或药物对整个机体作用的理想模型,也是不现实的。

随着技术的进步,人们高通量筛选研究的不断深入,筛选模型的评价标准、新的药物作用靶点的发现以及筛选模型的新颖性和实用性的统一,高通量筛选技术必将在未来的药物研究中发挥越来越重要的作用。

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