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盘点5大癌症免疫疗法  

2018-07-27 15:09:58|  分类: 动物模型 |  标签: |举报 |字号 订阅

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癌症免疫疗法,即通过一些药物使患者的免疫系统更高效工作,从而定位并摧毁癌细胞。很多这一类的药物已经被用在多种癌症的治疗中,比如黑色素瘤,肺癌,肾癌等,同时在其他疾病的临床试验中也显示出了成功的希望。不过,对这些药物的研发却面临着独特的挑战,许多尝试发现在小鼠肿瘤模型中产生令人振奋效果的药物,然而在临床试验中却并没有如期望那样发挥作用。

癌症免疫治疗法主要包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗、小分子抑制剂等。目前FDA已经批准11个癌症免疫疗法,其中最多的为单克隆抗体类免疫检查点抑制剂如CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗,较热的为细胞疗法CAR-T。

1、免疫检查点抑制剂

肿瘤免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗药物治疗的最主要方面,通过抑制肿瘤细胞的免疫逃逸,调动自身免疫系统功能消除肿瘤,已被FDA批准用于黑色素瘤、肺癌和非霍奇金淋巴瘤等许多适应症。肿瘤免疫检查点抑制剂的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD-L1三个分子上,其中PD-1抑制剂疗效惊人,大约20%的患者能得到长期的完全缓解。

CTLA-4抗体和PD-1抗体,是通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击,研究者发现经CTLA-4检查点抑制剂或PD-1检查点抑制剂治疗的小鼠肿瘤模型和人类黑色素瘤的浸润免疫细胞,共包括33个表面标志物和10个细胞内标志物。美迪西可以根据客户的需求提供各种有效的动物模型,用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性较差的另一癌症模型中,他们发现CTLA-4检查点抑制剂和PD-1检查点抑制剂两种药物通过促进相同的T细胞浸润发挥作用。因此,它们的细胞机制似乎与肿瘤特征无关。同时在对手术切除的人类黑色素瘤肿瘤的分析显示,抗PD-1和抗CTLA-4治疗各自扩大的T细胞群体与在小鼠模型中观察到的一致。

而在前后分别进行CTLA-4阻断治疗和接受了PD-1阻断治疗的患者中,研究人员发现在接受CTLA-4抗体ipilimumab治疗前,响应者和非响应者之间没有免疫生物标志物差异,但当治疗开始后,响应者肿瘤中杀伤T细胞的密度明显更高。这将有助于帮助科学家们更深入的了解这两种免疫疗法的作用机制。

副作用:所有这些药物都存在一个问题,即它们能允许免疫系统攻击部分正常器官,故部分病人会引发严重的与免疫相关的并发症。常见的副作用包括疲倦、咳嗽、恶心、食欲不振、皮疹和瘙痒,而肺部、肠道、肝脏、肾脏、内分泌腺体或其它器官的严重问题则相对少些。

2、治疗性抗体

单克隆抗体是人造的抗体,它们被设计成能够具体攻击癌细胞的某个部分。单克隆抗体技术的问世,使研究和生产治疗性单抗药物成为现实。随着基因工程技术的发展,新型的重组抗体技术也随之而生。人们可以利用DNA重组技术对鼠源抗体进行人源化改造、构建合成或半合成抗体库及噬菌体抗体库,从中筛选获得人源抗体。甚至利用转基因小鼠直接获得人源抗体。抗体药物发展的趋势也从鼠源、人-鼠嵌合、人源化到全人源。

近年获得批准的抗体药物以全人源为主。1996年至2008年间进入临床研究的人源化单克隆抗体中45%用于治疗肿瘤,28%个用于治疗免疫紊乱。

副作用:单克隆抗体需要通过静脉注射给药,抗体本身属于蛋白质,因此,这类抗体有时也会引起过敏反应,尤其是首次给药时更常见。可能的副作用包括:发热、畏寒、虚弱、头痛、恶心呕吐、腹泻、低血压和皮疹。

3、癌症疫苗

已知的防癌疫苗有HPV疫苗和乙肝疫苗。HPV疫苗可预防子宫颈癌、肛门癌、咽喉癌等癌症,乙肝疫苗可以降低肝癌发病率。这两种疫苗的共同点,是作用于病毒感染所致的癌症。但绝大部分的癌症,诸如大肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等,并非病毒感染所致。医生们仍然无法明确其它癌症是否能通过制造疫苗来达到预防的目的。一些研究人员正在尝试,但这些研究仍然处于非常初级的阶段。

治疗癌症的疫苗,和抵抗病毒的疫苗是不同的,这些疫苗试图启动免疫系统以攻击体内癌细胞。因为免疫系统具有特殊记忆的细胞,它可使疫苗接种之后,能够长期有效地工作。

副作用:通常比较温和,有发热、寒颤、疲倦、背部和关节疼痛、恶心以及头痛。少数男性可能会有严重症状,包括呼吸问题和高血压。

4、细胞治疗

细胞治疗是指将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入患者体内,新输入的细胞可以替代受损细胞,或者具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。细胞治疗在治疗癌症、血液病、心血管病、糖尿病、老年痴呆等方面显示出越来越高的应用价值。细胞治疗大致分为免疫细胞治疗和干细胞治疗两个方向,其中肿瘤免疫治疗又分两类,一种是将肿瘤特征告诉免疫细胞,让免疫细胞定位杀伤肿瘤,例如CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL、MASCT(DC-CTL)、DC-CIK、LAK等过继性免疫疗法,另一种是解除肿瘤对免疫的耐受作用,让免疫细胞重新对肿瘤产生攻击,即免疫检查点抑制剂疗法,如PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等。临床显示不同免疫疗法联合使用可能效果更好。

5、小分子抑制剂

除了开发相关单克隆抗体之外,寻找方便癌症患者的口服小分子化合物用来靶向抑制免疫检查点也是肿瘤免疫疗法的前沿领域。小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点,所以应用范围广泛。其次,小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性,有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后,在生产工艺、剂型设计和给药方式等多种层面,小分子的研究也颇为成熟。

肿瘤是一种狡猾的疾病,常常让人感叹“道高一尺,魔高一丈”。以PD-1/PD-L1抗体、CAR-T为代表的免疫疗法为人类对抗癌症提供了新的“武器”。 免疫疗法的成功使癌症治疗进入了新的时代,而这一切的进步都离不开多年来基础科学研究成果的积累。

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