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以干细胞为基础的人血脑屏障药物筛选模型的建立  

2018-07-06 14:04:50|  分类: 药物筛选 |  标签: |举报 |字号 订阅

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在药物治疗学上面,血脑屏障的存在会使几乎所有大分子药物和许多小分子药物都不能进入大脑及中枢神经系统,而药物能否跨越血脑屏障并达到有效的治疗浓度至关重要。体外血脑屏障药物筛选模型,是新药开发中预测新药能否通过血脑屏障的重要工具。

研究发现,一个容易跨越血脑屏障的脂溶性新药并非易事,在体内研究之前进行初始药物筛选,人的血脑屏障的模型可能是一个重要的平台,这一策略有助于减少药物开发的费用和临床研究的失败。药物筛选通过规范化的实验手段从大量化合物或者新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的化合物的过程。药物筛选的过程从本质上讲就是对化合物进行药理活性实验的过程。

美迪西生物医药药物筛选服务可以为客户提供从分子、细胞、离体标本和整体动物水平,在抗肿瘤、免疫性疾病、抗炎、心血管疾病、镇痛和糖尿病等研究领域建立了相对成熟的药物筛选模型,既包括微量、快速、高自动化的新型高通量初筛模型,又包括深入筛选的各级复筛模型,形成了高效、多层次的新药筛选平台。

最近,基于干细胞的新的人血脑屏障模型已经产生,可以克服由人的脑内皮细胞和永生细胞产生的人血脑屏障模型的缺点。解决了以前的人血脑屏障模型获得人体组织有限制性,人脑内皮表型在培养过程中缺失、缺乏重要的紧密连接等问题。

人类的多能干细胞如胚胎干细胞(hPSCs)以及诱导潜能干细胞(iPSCs)在研究人类血脑屏障发育和疾病上有着巨大潜能。尤其是iPSCs适合于大量获取和培养。不过iPSCs有着不同的分化属性决定了它们的起始能力。

1、构建人血脑屏障模型的流程和方法

 

图中显示了不同来源的细胞构建人血脑屏障模型的流程和方法

 (1)脐带血来源

单个核细胞(MNC)或CD34 +细胞作为脑内皮细胞(EC)源。最近的研究表明MNCs 或CD34+细胞可能是脑内皮细胞的可能来源。这些脑内皮细胞和星形胶质细胞共培养14天或者和周皮细胞共培养6天。两种方法诱导的脑内皮细胞都显示了血脑屏障的特性,紧密连接增加,GLUT-1和 P-gp上调。但是对小分子的跨细胞电阻和通透性不同。

(2)诱导多能干细胞(iPSCs)作为脑样的内皮细胞的来源

未分化的iPSCs分化成内皮细胞和神经细胞的同时,纯化脑样内皮细胞。当筛选出来的脑样内皮细胞和星形胶质细胞共培养时,内皮细胞表现出较高的跨细胞电阻并形成紧密连接的网络。

 

(3)在体外跨膜实验通常用于评价内皮细胞在与神经细胞共培养时形成的带有通透性的膜的渗透性和电阻。在渗透率的检测中,放射性或者荧光标记的溶液或者纳米颗粒引入到跨膜实验的体外侧,然后体内侧的量通过有效时间来测量。

在体内检测时,放射性标记的溶液被注射入血流,然后渗透到大脑,通过比如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算断层扫描(SPECT)来检测。

从iPSCs构建的体外血脑屏障模型已经为产生疾病状态的血脑屏障模型提供了机会。由于血脑屏障功能障碍是如神经退行性疾病,中风和创伤性脑损伤,以及炎症的感染过程和疼痛。疾病状态的血脑屏障建模可以帮助做出关于潜在药物候选脑摄入的预测。

在新药开发中,体外人血脑屏障药物筛选模型是一个很好反应药物在内血脑屏障的工具。中枢神经系统药物的开发已经由过去仅从药效学方面考虑转变到从药效学和药代动力学两方面并重,尤其在新药研发的早期阶段,应该指导关于新药的药动学方面尽可能多的数据,为以后的工作作参考,否则通过药效学研究的物质若血脑屏障通透能力很差就不能在中枢达到有效浓度,没有开发成药物的潜力而造成浪费。另外,一些药物的中枢毒性也不能忽视,体外人血脑屏障模型可以很好地反应药物在体内血脑屏障的处置情况。

 

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